Na infecção crónica pelo vírus da hepatite B, a infecção crónica pelo vírus da hepatite B pode ser dividida em quatro fases de acordo com a forma de virologia do VHB, serologia e bioquímica clínica do doente: a fase de tolerância imunitária caracteriza-se por níveis elevados de ADN sérico do VHB, níveis elevados de HBeAg e níveis normais de ALT; a fase de depuração imunitária caracteriza-se por ADN positivo do VHB e HBeAg e níveis anormais de ALT; o controlo imunitário A fase de controlo imunitário é caracterizada pela baixa replicação do HBV, HBeAg negativo e anti-HBe positivo, e níveis ALT persistentemente normais; após a fase de controlo imunitário, alguns pacientes entram na fase de reactivação da hepatite devido à mutação do gene HBV e à ausência de produção de HBeAg (HBeAg negativo), e evadem o controlo imunitário do hospedeiro e reaparecem com a replicação do HBV e ALT elevado. Esta fase é caracterizada por DNA sérico positivo do HBV, HBeAg negativo e níveis elevados de ALT. Os doentes nesta fase são também referidos como HBeAg-negativo da hepatite crónica B devido ao seu estatuto HBeAg-negativo e à actividade inflamatória do fígado. Os doentes são candidatos à terapia antiviral devido às fases de depuração imunitária e reactivação onde há inflamação do fígado e progressão da doença. Em comparação com o HBeAg-positivo da hepatite B crónica, as características clínicas do HBeAg-negativo da hepatite B são: níveis relativamente baixos de ADN séricos de HBV e HBsAg; a inflamação hepática pode ser mais pronunciada e a doença hepática mais grave; a hepatite raramente se resolve espontaneamente; e a recidiva ocorre frequentemente após a descontinuação da terapia antiviral. Actualmente, a terapia antiviral análoga nucleósida (ácida) para a hepatite HBeAg-negativa requer tratamento de manutenção a longo prazo, e os únicos indicadores de descontinuação após a terapia com interferão são o grau de declínio do HBsAg e os níveis de HBsAg. Para o HBeAg-negativo da hepatite B crónica, as Directrizes Europeias de Hepatite B afirmam que a única oportunidade de conseguir a descontinuação da terapia antiviral em doentes com HBeAg-negativo é actualmente a terapia com interferão. Contudo, na prática clínica, nem todos os pacientes são capazes de conseguir um tratamento sem recaídas com interferão. Por conseguinte, como conseguir um tratamento sem recaídas em pacientes com HBeAg-negativo, os critérios para parar o tratamento, como prever atempadamente se os pacientes alcançarão os critérios para parar o tratamento e como conseguir que mais pacientes alcancem os critérios para parar o tratamento são o foco da investigação clínica actual e o mais importante que todos os pacientes e clínicos gostariam de saber. À medida que a investigação clínica sobre o tratamento antiviral da hepatite B crónica progride, as directrizes para o tratamento da hepatite B crónica nos EUA, Europa e Ásia-Pacífico Conferências de Hepatologia apontam todas para um controlo imunitário duradouro após o tratamento como o ponto final e objectivo do tratamento. O controlo imunitário duradouro é demonstrado por pacientes com negatividade do ADN HBV sérico a longo prazo ou níveis baixos, seroconversão HBeAg a longo prazo, ou mesmo o desaparecimento/seroconversão do HBsAg após a cessação da terapia medicamentosa. Numerosos estudos demonstraram que os doentes que obtêm controlo imunitário têm bons resultados clínicos a longo prazo e uma incidência reduzida de cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. O imunocontrolo é um determinante fundamental da recaída após a interrupção da terapia antiviral em doentes HBeAg-negativos. O HBeAg-negativo da hepatite B crónica ocorre com base na mutação do gene do HBV e na ausência de produção de HBeAg (HBeAg-negativo) e foge ao controlo imunitário do hospedeiro, com reemergência da replicação do HBV e reactivação da hepatite. A razão pela qual a terapia análoga do nucleósido (ácido) não pode ser interrompida é que ela apenas suprime a replicação viral, mas não melhora a depuração imunológica do HBV do paciente. Em contraste, a terapia com interferão tanto inibe directamente a replicação viral como, mais importante ainda, elimina os hepatócitos infectados viralmente através dos seus efeitos imunomoduladores, dando um novo controlo imunitário. A base do controlo imunitário é a eliminação de células hepáticas infectadas com vírus até certo ponto através da terapia com interferão e a capacidade de continuar a inibir a replicação viral e manter a quietude da inflamação hepática após a descontinuação da droga. Por conseguinte, o controlo imunitário duradouro é a chave para o não colapso após a descontinuação da terapia antiviral em doentes com HBeAg-negativo e é o objectivo da terapia antiviral. A diminuição dos níveis séricos de HBsAg durante o tratamento é um marcador que reflecte a depuração dos hepatócitos infectados viralmente. O papel do controlo imunológico no tratamento de doentes com hepatite B crónica levou muitos investigadores a querer identificar um indicador imunológico específico que reflecte o efeito do tratamento com interferão, mas até agora não existe um indicador imunológico que reflicta verdadeiramente o controlo imunológico do HBV. Contudo, qualquer que seja o indicador imunológico, este reflecte-se, em última análise, na eliminação de hepatócitos infectados com vírus e na extensão da sua eliminação. Uma vez que o HBV cccDNA está no núcleo dos hepatócitos e coexiste com os hepatócitos, e está significativamente correlacionado com o nível sérico de HBsAg, o nível e grau de diminuição do HBsAg pode reflectir a depuração dos hepatócitos infectados com vírus, e é um indicador importante para avaliar se existe controlo imunológico e um indicador de eficácia clínica. 3. estratégias para melhorar o controlo imunitário com terapia com interferão em doentes com HBeAg-negativo. No tratamento de doentes com hepatite B crónica, qualquer medicamento para obter melhor eficácia depende da força imunitária do doente contra o HBV, quanto mais forte for a capacidade de eliminação imunitária, maior será o grau e capacidade de controlo imunitário no tratamento do interferão, o controlo imunitário será mais duradouro, e mesmo eliminar o HBsAg. Para que mais doentes obtenham controlo imunitário através da terapia com interferão, precisamos de começar do seguinte. ① Estudo cuidadoso das características clínicas dos pacientes antes do tratamento para seleccionar pacientes superiores. Os resultados de numerosos estudos demonstraram que outros indicadores clínicos para além dos indicadores imunológicos podem reflectir indirectamente que os pacientes têm melhor imunidade e correlacionar com a eficácia da terapia com interferão. Os resultados sugerem que os doentes superiores para terapia com interferão podem ser seleccionados com base nas características dos seus outros indicadores clínicos, dos quais em doentes com hepatite B crónica HBeAg-negativa, a idade do doente, o nível sérico ALT, níveis baixos de ADN HBV e, especialmente, níveis baixos de HBsAg para além dos níveis baixos de ADN HBV são mais importantes. Nos jovens, níveis elevados de ALT ou naqueles com evidência histológica de inflamação hepática significativa e níveis baixos de HBsAg com base em níveis baixos de ADN de HBV, o interferão deve ser preferido na ausência de contra-indicações à terapia com interferão. ② Avaliação atempada da eficácia da terapia. Os únicos indicadores de avaliação para a terapia com interferão em doentes com hepatite B crónica HBeAg negativa são os níveis séricos de ADN do HBV e os níveis de HBsAg. Embora as alterações nos níveis de ADN do HBV e a diminuição dos níveis de HBsAg durante o tratamento possam reflectir a eficácia do tratamento, mais literatura sugere que as diminuições dos níveis de HBsAg são mais valiosas, mas as diminuições do HBsAg devem basear-se numa diminuição do ADN do HBV. Na ausência de declínio do ADN do HBV, a estratégia de tratamento deve ser alterada mesmo que se verifique um declínio nos níveis de HBsAg. Embora quanto maior for o declínio dos níveis de HBsAg às 12 semanas, maior é a taxa de resposta viral sustentada após 48 semanas de tratamento, alguns doentes não mostram um declínio significativo no HBsAg até 24 semanas de tratamento; portanto, se o declínio no HBsAg às 12 semanas de tratamento não for satisfatório, assume-se que Os pacientes que não conseguem um controlo imunitário duradouro serão privados da oportunidade de alcançar o controlo imunitário abandonando o tratamento em alguns pacientes com declínios subóptimos às 12 semanas, mas bons declínios às 24 semanas. É importante notar que para além do valor absoluto dos níveis de HBsAg às 24 semanas de tratamento para julgamento e previsão, a magnitude do declínio deve ser avaliada uma vez que existem diferenças nos níveis de HBsAg de base antes do tratamento para cada paciente e a magnitude do declínio pode reflectir melhor a extensão da depuração das células infectadas viralmente durante o tratamento do paciente. Foi demonstrado que uma redução de 1 log IU/ml no HBsAg a partir da linha de base em 24 semanas de tratamento prevê uma taxa mais elevada de resposta viral sustentada através de 48 semanas de tratamento. Os doentes com uma redução de >10% nos níveis de HBsAg a partir da linha de base às 24 semanas de tratamento tinham mantido taxas de resposta viral de 43,3% e 35,8% 1 e 5 anos após a interrupção do tratamento, respectivamente, em comparação com 13,3% para aqueles com uma redução de <10%. A ausência de um declínio significativo nos valores de HBsAg durante o tratamento, embora não elevado em termos absolutos, sugere que a terapia com interferão não resultou numa maior depuração dos hepatócitos infectados com vírus e que se justifica uma mudança na estratégia de tratamento. Embora a ALT anormal seja frequentemente indicativa de inflamação hepática, com níveis elevados indicando a presença ou exacerbação da inflamação hepática na maioria dos análogos não tratados e nucleosídeos (ácidos), não há evidência de que a ALT elevada durante a terapia com interferão esteja associada ao aumento da inflamação hepática, e há mais evidência de que os doentes com ALT elevada durante a terapia com interferão terão uma melhor resposta. (iii) O papel da compreensão adequada da relação entre os níveis séricos de ADN do HBV e os níveis de HBsAg na previsão do controlo imunitário. O controlo imunitário no estado natural de infecção pelo HBV e na terapia com interferão reflecte-se na depuração das células infectadas e no grau de depuração, que por sua vez se reflecte no declínio dos níveis de cccDNA hepático e nas alterações dos níveis séricos de HBsAg. a replicação do ADN do HBV repõe o conjunto de cccDNA em hepatócitos, e embora a correlação entre os níveis séricos de ADN do HBV no estado natural de infecção e Embora a correlação entre os níveis séricos de ADN do HBV e os níveis de HBsAg seja fraca no estado natural de infecção, na terapia com interferão, tanto o ADN do HBV como o HBsAg devem cair para se obter um controlo imunitário duradouro do vírus. para o HBsAg as diminuições que não alcançam as transições de ADN do HBV podem também não alcançar um controlo imunitário duradouro e, do mesmo modo, apenas as transições de ADN do HBV sem níveis de HBsAg diminuições que alcançam um determinado valor são É difícil conseguir o controlo imunitário. Não usar "curso de tratamento" como ponto final do tratamento. O desfecho do tratamento é a manutenção da supressão da replicação viral duradoura, a seroconversão do HBeAg ou o desaparecimento do HBsAg, ou seja, o controlo imunitário duradouro, após a cessação do tratamento com drogas. Embora a duração da terapia com interferão para pacientes com hepatite B crónica seja de 48 semanas em algumas instruções de medicamentos para o interferão, isso não significa que o paciente só precise de ser tratado durante 48 semanas, ou que a duração da terapia seja de 48 semanas. A duração da terapia nas instruções foi determinada pela concepção dos ensaios clínicos do medicamento no momento anterior à sua comercialização, mas na prática clínica, a obtenção do controlo imunitário tornou-se o objectivo da terapia antiviral para a hepatite crónica B. A base do controlo imunitário é determinada pelo grau de depuração das células infectadas viralmente após a terapia com interferão e pela capacidade da imunidade de continuar a suprimir a replicação viral e de continuar a depurar os hepatócitos após a cessação da terapia. Em doentes com hepatite B crónica tratados com interferão, a meia-vida de eliminação de hepatócitos infectados com vírus varia de 2,7 a 75 dias, ou seja, indicando que o tempo necessário para alcançar o controlo imunitário varia consideravelmente de doente para doente. Os doentes que responderam bem no prazo de 48 semanas após o tratamento mas não alcançaram o seu objectivo de controlo imunitário não devem ser interrompidos apenas porque completaram 48 semanas de tratamento; a interrupção prematura privaria estes doentes da oportunidade de alcançar o controlo imunitário e deveria ser prolongada. Devem ser tratados por um período de tempo mais longo. O estudo chinês mostrou taxas de resposta viral sustentada e taxas de desaparecimento do HBsAg de 88,9% e 30,6% respectivamente às 72 semanas de tratamento, significativamente superiores às taxas de 63,3% e 13,3% às 48 semanas. Em doentes do genótipo D, a taxa de resposta viral sustentada foi de apenas 12% às 48 semanas de tratamento, significativamente inferior aos 29% às 96 semanas de tratamento, e houve uma taxa de desaparecimento do HBsAg de 6% às 96 semanas de tratamento, enquanto que não houve desaparecimento do HBsAg às 48 semanas de tratamento. ⑤ Procurar gradualmente objectivos de controlo imunitário mais elevados. Para o HBeAg-negativo da hepatite B crónica, os indicadores que podem reflectir a eficácia antiviral são a diminuição do ADN sérico do HBV e a diminuição do HBsAg, para alcançar o controlo imunitário, o primeiro passo deve ser a conversão do ADN do HBV, e a diminuição do HBsAg com base na conversão do ADN do HBV é a única forma de obter um controlo imunitário duradouro. Quanto mais rápido e maior for o declínio do HBsAg durante o tratamento, maiores serão as hipóteses de o paciente alcançar o controlo imunitário. Mas quanto mais declínio no HBsAg é necessário para implicar controlo imunitário, ou seja, para manter uma resposta viral sustentada após a descontinuação da droga. Estudos diferentes têm respostas diferentes. Alguns estudos mostraram que os doentes que reduzem o HBsAg a menos de 1000 IU/ml terão uma resposta viral sustentada, mas outros mostraram que os doentes com níveis de HBsAg inferiores a 100 IU/ml terão um bom prognóstico a longo prazo. Os doentes com HBsAg <10 IU/ml no final do tratamento mantiveram a resposta de DNA do HBV em 85% dos doentes 1 ano após a interrupção do medicamento. A variação nos resultados de estudo para estudo pode ser devida às diferentes linhas de base dos pacientes em diferentes estudos. No entanto, no trabalho clínico, devem ser progressivamente perseguidos alvos mais elevados para os indivíduos tratados. O tratamento não deve ser terminado apenas porque o nível de HBsAg de um paciente caiu ao ponto de se poder alcançar uma resposta viral sustentada, porque enquanto o HBsAg estiver presente, significa que a activação da replicação do ADN do HBV ainda pode ocorrer nos pacientes e eventualmente evoluir para a hepatite. Num estudo de acompanhamento a longo prazo de pacientes com infecção crónica pelo HBV, os resultados mostraram que o único indicador de um bom resultado a longo prazo para o paciente foi o desaparecimento do HBsAg. Os pacientes que obtiveram o desaparecimento do HBsAg antes do desenvolvimento da cirrose tinham uma incidência zero de cancro do fígado e cirrose. Por conseguinte, os doentes cujos níveis de HBsAg continuam a diminuir durante o tratamento clínico devem continuar o tratamento para lhes dar a melhor hipótese de conseguir o desaparecimento do HBsAg. Para aqueles cujos níveis de HBsAg continuam a diminuir durante o tratamento, o curso do tratamento deveria ser alargado para alcançar o desfecho de tratamento desejado do desaparecimento do HBsAg. Num estudo de Li Minghui et al, o tratamento alargado para aqueles com níveis negativos de ADN do HBV e HBsAg inferiores a 200 UI/ml em 48 semanas de tratamento aumentou a taxa de desaparecimento do HBsAg de 7,2% para 14,5% em 48 semanas. 4. questões actuais que ainda precisam de ser abordadas. Embora o grau de declínio dos níveis de HBsAg e os valores absolutos alcançados tenham grande poder de previsão para um controlo imunitário duradouro, ainda não é possível prever claramente o valor de corte do HBsAg para um controlo imunitário duradouro e o tempo que o controlo imunitário duradouro pode ser mantido. Como conseguir um controlo imunitário duradouro em pessoas sem redução significativa dos níveis de HBsAg durante o tratamento, apesar das reduções e transições significativas no ADN do HBV. Como determinar a eficácia, se se deve prolongar o tratamento e em que altura alterar o regime de tratamento para aqueles com boa resposta ao HBsAg nas fases iniciais do tratamento e sem redução significativa dos níveis de HBsAg durante o seguimento.