O cancro primário do fígado é um tumor maligno comum com uma incidência anual de mais de 600.000 em todo o mundo. É responsável por cerca de 50% da incidência global e é a segunda morte mais comum relacionada com tumores após o cancro do pulmão, representando uma séria ameaça para a saúde da nossa população. Nos últimos anos, graças à AFP e ao rastreio por ultra-sons em grupos de alto risco, cada vez mais pequenos cancros do fígado (tumores ≤5.0 cm de diâmetro) estão a ser detectados. Com os avanços no tratamento, o tratamento do pequeno carcinoma hepatocelular evoluiu de uma “ressecção cirúrgica única” para uma “tríade de ressecção cirúrgica, transplante de fígado e terapia de ablação local, com tratamento multidisciplinar combinado”. No entanto, estudos têm demonstrado que a taxa de sobrevivência de 5 anos de pequeno carcinoma hepatocelular não melhorou significativamente nos últimos 40 anos. Por conseguinte, ainda há muitos debates sobre como escolher um tratamento razoável e correcto para o pequeno carcinoma hepatocelular na prática clínica, e são necessários mais estudos e explorações clínicas para fornecer uma base de selecção. Agora, gostaríamos de discutir os nossos próprios pontos de vista sobre esta questão apenas como referência.
1. métodos de tratamento radicais
1. 1. ressecção cirúrgica
A ressecção cirúrgica é ainda a primeira escolha de tratamento para o pequeno carcinoma hepatocelular e é uma forma importante de sobrevivência a longo prazo para os pacientes. A taxa de sobrevivência de 5 anos após a ressecção cirúrgica de 1 068 casos de pequeno carcinoma hepatocelular no Instituto do Cancro do Fígado da Universidade de Fudan é de 62,7%, e a taxa de sobrevivência de 10 anos é de 46,3%. Actualmente, considera-se que a melhor indicação para a ressecção hepática de pequeno carcinoma hepatocelular é a função hepática de Child-Pugh grau A, não acompanhada de hipertensão portal severa e boa função de reserva hepática; o pequeno carcinoma hepatocelular com função hepática de Child-Pugh grau B é uma opção, mas é necessária uma preparação pré-operatória adequada para melhorar a função hepática tanto quanto possível para atingir Child-Pugh grau A; a função hepática de Child-Pugh grau C é uma contra-indicação para a ressecção hepática. é uma contra-indicação à ressecção hepática. Teoricamente, a hepatectomia anatómica pode remover tanto o tumor como a propagação intra-hepática de micrometástases e reduzir a recorrência pós-operatória, bem como reduzir o possível desprendimento de células cancerosas e a propagação intra-hepática e metástases distantes devido à compressão intra-operatória do tumor. Em comparação com a hepatectomia anatómica, o resultado a longo prazo, a sobrevivência a longo prazo e as taxas de sobrevivência sem tumores da hepatectomia não anatómica são ainda inferiores às da hepatectomia anatómica, embora não haja diferença estatisticamente significativa na eficácia recente e na taxa de mortalidade. Como cerca de 85% dos doentes com cancro do fígado na China têm cirrose pós-hepatite, deve ser feita uma avaliação abrangente pré-operatória baseada no tamanho do tumor, localização, reserva da função hepática e estado geral do doente para decidir se deve optar pela hepatectomia anatómica. Para pacientes com boa reserva hepática, deve ser preferida a ressecção anatómica; para pacientes com má reserva hepática, deve ser realizada uma ressecção local não anatómica para evitar insuficiência hepática pós-operatória.
A ressecção cirúrgica do pequeno carcinoma hepatocelular também engloba o conceito de “ressecção após redução do carcinoma hepatocelular inconectável”. No caso de um carcinoma hepatocelular de grande dimensão e inconectável, este pode ser reduzido de grande para pequeno e inconectável para resectável através da ligação das artérias hepáticas, intervenção e crioterapia. Estudos demonstraram que os pequenos carcinomas hepatocelulares, independentemente da via de aquisição, têm um melhor prognóstico se puderem ser ressecados cirurgicamente.
Desde 1991, quando foi relatada pela primeira vez a hepatectomia laparoscópica, a sua aplicação tem vindo a expandir-se gradualmente. Em comparação com a cirurgia aberta tradicional, a cirurgia laparoscópica tem as vantagens de menos trauma, menos dor, recuperação mais rápida e mais incisões cosméticas. A chave para a ressecção hepática laparoscópica é a selecção rigorosa de indicações, tendo em mente “minimamente invasiva e segura”. A localização do tumor e a sua relação anatómica com os importantes vasos sanguíneos e sistema de canais biliares do fígado é mais importante do que o diâmetro do tumor, e pequenos carcinomas hepatocelulares localizados nas áreas periféricas do fígado são boas indicações para a ressecção laparoscópica do fígado. Em geral, a hepatectomia laparoscópica está ainda na sua infância e não pode substituir completamente a cirurgia aberta tradicional. As principais razões são que o fígado é rico em fluxo sanguíneo e há dificuldades em controlar a hemorragia sob laparoscopia, e há preocupações sobre embolia aérea uma vez que a veia hepática principal é rasgada durante a cirurgia; em segundo lugar, o operador não pode tocar directamente no fígado durante a laparoscopia, e é difícil estimar com precisão a margem de incisão do fígado, e há preocupações sobre se a exigência de cura radical pode ser alcançada.
1.2 Transplante de fígado
O transplante do fígado é a melhor indicação para pacientes com pequenos cancros do fígado que têm cirrose grave ou insuficiência hepática grave. O transplante hepático para pequeno carcinoma hepatocelular tem uma taxa de sobrevivência de 5 anos superior ou semelhante à hepatectomia radical, mas o transplante hepático é superior à hepatectomia em termos de sobrevivência sem tumores e qualidade de vida. Em comparação com a ressecção cirúrgica, o transplante de fígado remove não só o tumor mas também o fígado esclerótico, eliminando assim o solo para o crescimento do tumor e resolvendo o problema da origem multicêntrica do cancro do fígado. Em 1996, Mazzaferro propôs que pequenos carcinomas hepatocelulares com um único tumor ≤5cm de diâmetro ou não mais de três tumores, com um diâmetro máximo de tumor ≤3cm, com cirrose grave, sem invasão vascular e sem metástases extra-hepáticas, eram os melhores candidatos a transplante hepático. A melhor escolha para o transplante de fígado é o famoso “Critério de Milão”. À luz da situação específica da China, os estudiosos na China expandiram cautelosamente as indicações dos Critérios de Milão, e os “Critérios Fudan”, “Critérios Hangzhou” e “Critérios Chengdu” foram todos introduzidos para beneficiar, em certa medida, os doentes com cancro do fígado. A introdução do “Padrão Fudan”, do “Padrão Hangzhou” e do “Padrão Chengdu” beneficiou, em certa medida, os doentes com cancro do fígado. O advento do transplante de fígado vivo aliviou a escassez de fígados doadores e permitiu que alguns pacientes com cancro do fígado obtivessem um doador de fígado em tempo útil, com especial importância para o transplante de fígado para pequenos cancros do fígado. A análise de decisão de pequenos cancros hepáticos também sugere que o transplante hepático pode melhorar significativamente as taxas de sobrevivência desde que o período de espera do órgão não exceda 6-10 meses. A utilização de ablação por radiofrequência ou de quimioterapia de embolização da artéria hepática (TACE) para pequenos carcinomas hepatocelulares durante o período de espera do doador pode inibir a progressão do tumor e proporcionar a oportunidade de transplante hepático subsequente.
1.3, Ablação por radiofrequência (RFA) versus ablação por microondas (MWA)
Desde que Rossi utilizou pela primeira vez a ablação por radiofrequência (RFA) para tratar o cancro do fígado em 1993, o uso de RFA ganhou gradualmente popularidade. Actualmente, a RFA é considerada um dos tratamentos radicais para o pequeno carcinoma hepatocelular após ressecção cirúrgica e transplante de fígado. Num estudo clínico prospectivo multicêntrico conduzido por Livraghi et al, a taxa de sobrevivência de 5 anos de pequeno carcinoma hepatocelular ressecável tratado com RFA foi de 68,5%, o que foi mais elevado do que o da ressecção cirúrgica. Um estudo clínico prospectivo multicêntrico de Livraghi et al. demonstrou que a taxa de sobrevivência de 5 anos de RFA para carcinoma hepatocelular pequeno ressecável foi de 68,5%, o que foi semelhante ao da ressecção cirúrgica. Portanto, a RFA é considerada como uma alternativa à ressecção cirúrgica para pequenos carcinomas hepatocelulares ≤2.0 cm de diâmetro. Os resultados de um RCT relatados por Chen Minshan et al. na China também mostraram que não houve diferença significativa na taxa de sobrevivência de 3 anos entre o grupo de ressecção cirúrgica e o grupo RFA. Em comparação com a ressecção cirúrgica, a RFA tem as seguintes vantagens: (1) é menos invasiva e menos reactiva, e o tempo de hospitalização, a taxa de complicações e a taxa de mortalidade são significativamente inferiores às da ressecção cirúrgica; (2) é segura, e a taxa de complicações após tratamento RFA em 2320 pacientes foi de 2,2% e apenas 4,7% em países estrangeiros; (3) pode ser repetida várias vezes, e tem vantagens para carcinomas hepatocelulares pequenos, múltiplos e recorrentes. (3) pode ser tratado repetidamente e tem vantagens para carcinomas hepatocelulares pequenos, múltiplos e recorrentes.
Contudo, Hasegawa et al. relataram que 2.857 casos de pequeno carcinoma hepatocelular foram tratados por ressecção cirúrgica e 3.022 casos por RFA, e os resultados sugeriram que os dois grupos tiveram taxas de sobrevivência semelhantes a 2 anos, mas a taxa de recorrência foi significativamente mais baixa no grupo de ressecção cirúrgica do que no grupo RFA. Numa TCR doméstica comparando a ressecção cirúrgica com RFA para carcinoma hepatocelular pequeno, não houve diferença estatisticamente significativa na taxa de sobrevivência de 3 anos entre os dois grupos, mas a taxa de sobrevivência sem tumor de 3 anos foi maior no grupo de ressecção cirúrgica do que no grupo RFA, e a taxa de recorrência local foi menor do que no grupo RFA. Esta descoberta foi também confirmada numa Meta-análise relacionada. Isto pode ser devido ao facto de as RFA tratarem principalmente lesões visíveis por imagem, resultando em lesões microscópicas residuais ou focos satélites negligenciados, enquanto que a ressecção cirúrgica pode remover completamente as lesões tumorais enquanto remove focos de cancro microscópicos que se metástase ao longo dos ramos portal do tumor. Ao mesmo tempo, a RFA sofre de ablação incompleta, alta taxa de recorrência local e avaliação de imagem pós-operatória imprecisa.
MWA é outra técnica de ablação térmica. Tanto a análise retrospectiva como os estudos RCT mostraram que não há diferença significativa entre MWA e RFA em termos de eficácia local, taxa de complicações e taxa de sobrevivência a longo prazo no tratamento de um pequeno carcinoma hepatocelular.
Na prática clínica, a escolha entre ressecção cirúrgica ou RFA ou MWA deve basear-se na função e constituição do fígado do paciente, no tamanho, número e localização do tumor, etc. Em particular, para o pequeno carcinoma hepatocelular na região central do fígado direito com um diâmetro de tumor de ≤3cm, a RFA ou MWA pode ser uma alternativa à ressecção cirúrgica. A RFA ou MWA percutânea é a via minimamente invasiva, mas para pequenos carcinomas hepatocelulares com fraca reserva hepática e tumor localizado na superfície do fígado, a RFA ou MWA pode ser realizada laparoscopicamente, e apenas alguns pequenos carcinomas hepatocelulares em locais especiais requerem RFA ou MWA abertos.
2. métodos de tratamento local paliativo
2.1 Intratumoural anhydrous alcohol injection (PEI)
A PEI foi a primeira técnica de ablação local a ser utilizada. Estudos demonstraram que as taxas de sobrevivência de 1 ano, 2 anos e 3 anos do PEI para o carcinoma hepatocelular pequeno são de 98,10%, 82,04% e 53,00% respectivamente, o que está próximo do efeito da ressecção cirúrgica.o PEI tem as vantagens de menos complicações, operação simples e baixo custo no tratamento do carcinoma hepatocelular pequeno. Recentemente, a fim de superar as deficiências da PEI tradicional, que dificulta a dispersão uniforme do álcool no tumor e requer tratamentos repetidos, a “agulha multipolar de injecção de álcool” modificada contém uma subagulha retráctil, que pode atingir 5cm de diâmetro quando a subagulha é totalmente aberta, facilitando a distribuição uniforme do álcool no tumor. O Primeiro Hospital da Universidade de Sun Yat-sen conseguiu alcançar uma taxa de ablação completa de 95% de pequeno carcinoma hepatocelular com esta técnica. Este método é particularmente adequado para doentes com pequeno carcinoma hepatocelular que se recusam a adoptar meios de tratamento radicais por razões financeiras.
2.2 Quimioembolização arterial Transcatheter (TACE)
TACE é uma opção para pacientes com pequeno carcinoma hepatocelular que não é passível de ressecção cirúrgica e é amplamente utilizada na prática clínica. No entanto, estudos do RCT demonstraram que o TACE convencional não prolonga a sobrevivência do paciente, possivelmente porque a sua eficácia é limitada pelo fornecimento de sangue arterial tumoral, tornando difícil matar completamente as células cancerígenas. O método de “canulação super-selectiva e embolização segmentar” pode preencher a lesão tumoral com óleo de iodo, bloqueando completamente o fornecimento de sangue à artéria hepática, e também permitir que o óleo de iodo penetre nos pequenos ramos da veia porta em torno do tumor, bloqueando o fornecimento de sangue à veia porta em torno do tumor, alcançando o objectivo de dupla embolização da artéria hepática e da veia porta; ao mesmo tempo, os tecidos não tumoral podem ser protegidos.
2.3 Ultra-sons de Alta Intensidade Focalizada (HIFU) e Radioterapia Tridimensional em Conformidade (3DCRT)
A HIFU utiliza principalmente a alta energia na área de foco do ultra-som para produzir efeitos térmicos e de cavitação elevados para causar necrose coagulatória do tecido tumoral na área alvo (ou seja, na área de tratamento). A radioterapia em conformidade tridimensional (3DCRT) utiliza tecnologia estereotáxica para localizar com precisão a área alvo (pequeno carcinoma hepatocelular), e o número e ângulo dos campos são definidos de acordo com o plano de tratamento tridimensional. Ambos são tratamentos paliativos. No entanto, ambos são tratamentos paliativos, e há muitos factores objectivos e subjectivos que afectam a sua eficácia.
2.4 Crioterapia
Actualmente, a técnica de crioablação mais comummente utilizada é a crioablação tumoral com árgon-hélio, que utiliza a refrigeração com árgon para arrefecer rapidamente o tecido canceroso até abaixo de -160℃, e depois retemperada para 20-40℃ por alvos de hélio, o que pode causar directamente desidratação e ruptura das células cancerosas; ou destruir os pequenos vasos sanguíneos do tumor para causar isquemia e hipoxia, resultando na morte das células cancerosas. Uma vez que a sua aplicação clínica em pequenos carcinomas hepatocelulares é muito menos comum do que a RFA ou MWA, ainda tem de ser acumulada mais experiência antes de poder ser razoavelmente avaliada.
3. terapia sequencial combinada
Um dos princípios do tratamento padronizado do carcinoma hepatocelular é a terapia combinada, e a utilização combinada de múltiplas modalidades de tratamento pode ajudar a melhorar a eficácia.
Nos últimos anos, alguns estudiosos combinaram RFA e PEI para tratar pequenos carcinomas hepatocelulares. O grupo combinado superou o grupo RFA sozinho em termos de taxa de ablação tumoral completa, taxa de recorrência local, tempo de recorrência e taxa de sobrevivência pós-operatória. As razões para o aumento da eficácia foram: o RFA aquece o etanol anidro injectado, aumentando o seu efeito terapêutico; o PEI emboliza pequenos vasos, reduzindo o efeito de perda de calor causado pelo fluxo sanguíneo; e o etanol anidro pode difundir-se para o local de fuga do RFA e também para a periferia do intervalo de ablação do RFA, alcançando assim um limite de segurança mais eficaz.
A utilização de RFA em combinação com a quimioterapia de embolização arterial segmentar também tem sido relatada com maior frequência, com maior eficácia no grupo de combinação. Isto pode ser devido ao facto de, só com RFA, o fluxo abundante de sangue em redor do carcinoma hepatocelular remove parte do calor e reduz a extensão da ablação, enquanto que com a quimioembolização da artéria hepática, o fluxo sanguíneo é reduzido, aumentando assim a extensão da ablação do tumor.
O TACE combinado com o tratamento PEI também foi relatado; após a embolização do TACE do fornecimento de sangue da artéria hepática ao tumor, o tumor é parcialmente necrótico, o fornecimento de sangue ao tumor é obviamente reduzido, o parênquima é afrouxado e o septo é destruído, o que facilita a difusão de etanol anidro no tumor e reduz o rubor e a derivação do etanol anidro.
4.Systemic tratamento
Como o cancro do fígado é uma doença sistémica, os pacientes com pequeno carcinoma hepatocelular necessitam de tratamento antiviral atempado após a cirurgia, de acordo com a condição específica da infecção pelo vírus da hepatite. Além disso, a medicina tradicional chinesa e a imunoterapia biológica são úteis como tratamentos adjuvantes para melhorar a imunidade dos pacientes, melhorar os sintomas relacionados, melhorar a qualidade de sobrevivência e retardar a recorrência do tumor. Quanto às terapias com alvo molecular, como o sorafenibe, que é o único medicamento com alvo molecular multi-multi-objectivo comprovadamente eficaz no tratamento do cancro do fígado, a sua principal indicação é o cancro do fígado em fase intermédia a tardia. O pequeno carcinoma hepatocelular não é o mesmo que o carcinoma hepatocelular em fase inicial, e pode ser considerado para pacientes com pequeno carcinoma hepatocelular com infiltração vascular ou trombose intravascular após a cirurgia, mas são necessários mais estudos e investigações.
Em conclusão, a escolha do tratamento para o pequeno carcinoma hepatocelular é um processo de decisão clínica científica e dialéctica que requer uma consideração abrangente baseada no estado geral do paciente e na função de reserva hepática, no tamanho, número e localização do tumor, na força técnica da unidade e nos desejos do paciente, a fim de formular o melhor plano de tratamento individualizado para o paciente.
Em geral, para pacientes com carcinoma hepatocelular pequeno com boa função hepática, a ressecção cirúrgica ainda é a opção de tratamento preferida; para pacientes com cirrose e tumores profundos, especialmente no centro do fígado direito, RFA ou MWA pode ser a opção de tratamento preferida devido ao elevado risco de cirurgia e à dificuldade de assegurar margens suficientes; para pacientes com cirrose grave e insuficiência hepática, o transplante hepático é a melhor opção de tratamento. Ao mesmo tempo, precisamos de prestar atenção à combinação científica de vários métodos de tratamento, para que o tratamento do pequeno cancro do fígado possa ser mais estandardizado e padronizado, com vista a obter um novo salto na eficácia do pequeno cancro do fígado. Contudo, a verdadeira melhoria ou avanço no tratamento de pequenos cancros do fígado pode ainda depender de mais investigação e esclarecimento da investigação básica do cancro do fígado, especialmente o mecanismo de recorrência e metástase.