Com a utilização generalizada de novos medicamentos imunossupressores potentes, a incidência de rejeição aguda e falência aguda do enxerto diminuiu significativamente, com a incidência de rejeição aguda 6 meses após o transplante a cair de 50%-60% no passado para 15%-20% no presente. No entanto, a taxa de sobrevivência a longo prazo dos rins transplantados não melhorou significativamente, e as razões para tal podem estar relacionadas com uma imunossupressão inadequada a longo prazo. A fim de evitar os efeitos tóxicos da ciclosporina (CsA), tacrolimus (FK506) e morte-macrolimus (primaquina), tornou-se cada vez mais comum que os receptores de transplante renal reduzam ou interrompam os seus medicamentos imunossupressores de manutenção pós-operatória, e tornou-se um tópico quente da investigação actual na comunidade de transplantes individualizar o uso de medicamentos imunossupressores para manter a imunossupressão a longo prazo, minimizando ao mesmo tempo os efeitos secundários tóxicos. Actualmente, as doses de primaquina, CsA e FK506 são normalmente ajustadas através da monitorização dos seus níveis sanguíneos para encontrar um equilíbrio entre os efeitos imunossupressores e a toxicidade; no entanto, estas práticas baseiam-se frequentemente na experiência clínica e carecem de indicadores quantitativos rigorosos. Num estudo recente, o All Army Institute of Nephrology, Nanjing General Hospital, Nanjing Military Region, utilizou diferentes doses de primaquina para avaliar o efeito de diferentes doses de primaquina na sobrevivência a longo prazo dos rins transplantados, utilizando biópsias renais de transplante para avaliar os aspectos patológicos e imunopatológicos. Os resultados mostraram que após 1 ano, a dose de primaquina foi reduzida em 48 pacientes com diarreia grave e 15 com leucopenia devido a efeitos secundários. 6 destes pacientes suspenderam a droga devido a infecções pulmonares graves ou financiamento inadequado. 6 dos pacientes que suspenderam a droga perderam os seus rins devido à rejeição crónica dos rins transplantados entre 3 e 6 meses após a interrupção. A incidência de rejeição aguda, rejeição crónica e falência do enxerto foi significativamente maior nos grupos de dose baixa de primaquina (≤1.0g/dia, n=27) e de dose ultra baixa de primaquina (≤0.5/d, n=15) do que no grupo de dose regular de primaquina (dose média ≥1.5g/dia, n=40). A taxa de insuficiência renal de transplante foi significativamente mais elevada no grupo da primaquina de dose ultra-baixa do que nos grupos convencionais e de dose baixa. No passado, relatámos que uma dose suficiente de primidona combinada com baixas doses de tacrolimus e glucocorticoides é actualmente o regime de tratamento ideal para receptores de transplante renal, e este regime tem bom potencial para ser utilizado devido à sua baixa nefrotoxicidade, bem como aos seus baixos efeitos adversos e fortes efeitos imunossupressores. Muitos estudos demonstraram que a primaquina combinada com FK506 e glucocorticoides é eficaz na prevenção da rejeição aguda em pacientes de transplante renal e melhora a sobrevivência do paciente e do enxerto. Estudos recentes mostraram que a principal causa de hipoperfusão e falha do enxerto não é a nefrotoxicidade de ciclosporina ou tacrolimus, mas continua a ser a rejeição do enxerto. Doses adequadas de primaquina (≥1,5 g/dia) podem reduzir a incidência de rejeição aguda em 50%. Para a maioria dos receptores adultos de transplante renal, pode ser administrada uma dose de 1,5-2,0 g/dia, que mantém a concentração de primaquina (MPA-AUC 0-12h) em 35-40 mg.h/l, exercendo um forte efeito imunossupressor e prevenindo eficazmente a ocorrência de rejeição aguda. Assim, como agente imunossupressor seguro e altamente eficaz, a primaquina tornou-se a base do actual regime imunossupressor. Contudo, na prática clínica, verificou-se que alguns receptores de transplante renal reduzem a dose oral de primaquina, o agente imunossupressor mais básico, ao extremo 1 a 3 anos após o transplante renal, a fim de poupar custos financeiros, quer porque o rim foi transplantado durante muito tempo e tudo é normal, quer porque o paciente não pode tolerar e desenvolve complicações como diarreia ou leucopenia significativas, e mesmo 2% a 13% dos pacientes deixarão de utilizar a primaquina porque não a podem tolerar. Snapdragon. Estudos recentes descobriram que a utilização a longo prazo da primaquina causa mutações na actividade de hipoxantina mononucleótido desidrogenase (IMPDH) e tornou-se um tema quente de interesse internacional. Tem sido relatado na literatura que a aplicação de primaquina a longo prazo causa variação na actividade de mononucleótido desidrogenase hipoxantina, o que pode levar a imunossupressão insuficiente para induzir a rejeição do enxerto. Havia uma diferença de 8 vezes entre a actividade de transplantes renais estáveis e aqueles com rejeição, e a actividade IMPDH estava significativamente correlacionada com a dose de primaquina mas não com a concentração de primaquina. Por conseguinte, a utilização da primaquina para manutenção a longo prazo não é uma redução da dose, mas sim um aumento adequado da dose, caso contrário o risco de insuficiência renal de transplante é aumentado. A utilização de biópsias renais de transplante para avaliar a eficácia clínica da primaquina após o transplante renal é mais realista e fiável. Verificámos que seis pacientes que descontinuaram a primaquina com uso regular de FK506 e hormonas, cada um deles sofreu falência do enxerto devido à rejeição crónica do rim transplantado entre 3 e 6 meses após a descontinuação do medicamento. A incidência de rejeição aguda, rejeição crónica e falência do enxerto foi significativamente mais elevada nos grupos de dose baixa e ultra baixa de primaquina do que no grupo de dose convencional de primaquina. A taxa de insuficiência renal foi significativamente mais elevada no grupo de dose ultra baixa de primaquina do que no grupo de dose regular de primaquina e no grupo de dose baixa de primaquina. Isto mostra que é necessária uma dose adequada de primaquina para reduzir a rejeição aguda e crónica do rim transplantado e para melhorar a taxa de sobrevivência a longo prazo do rim transplantado. Teoricamente, a incidência de rejeição aguda é significativamente reduzida a uma dose fixa de primaquina (>1,5/d), enquanto que abaixo de 1,0/d, a taxa de insuficiência renal transplantada é significativamente aumentada. Uma vez que a imunossupressão crónica do rim transplantado não é alcançada abaixo de uma determinada dose, leva a lesões crónicas do rim transplantado (fibrose intersticial crónica, atrofia tubular crónica, arterio-hialinose, glomerulosclerose segmentar focal, fibrose estriada, aumento do estroma tireóide, fibrose paraglobular, nefrotoxicidade FK506 e nefropatia crónica de transplante), resultando no aumento de células infiltrantes no rim transplantado e no aumento da expressão de IL-2R e HLA- A expressão do antigénio DR foi aumentada. A redução atempada da dose ou mesmo a descontinuação da primidona é necessária quando ocorrem reacções adversas graves durante a administração, mas o risco de perda renal do enxerto é maior quando a droga é descontinuada durante mais de 2 semanas. Patologicamente, a fibrose intersticial crónica, a atrofia tubular crónica, a hialinose arteriolar, a glomerulosclerose segmentar focal, a fibrose estriada, o aumento da matriz tifóide, a fibrose paraglomerular, a nefrotoxicidade de FK506 e a nefropatia crónica de transplante são factores importantes que afectam a sobrevivência a longo prazo do rim transplantado. Neste estudo, os escores e percentagens de fibrose intersticial crónica, atrofia tubular crónica, hialinose arteriolipinosa, glomerulosclerose segmentar focal, fibrose estriada, aumento da matriz tilóide, fibrose paraglomerular, nefrotoxicidade de FK506 e nefropatia renal crónica de transplante foram significativamente mais elevados no grupo de dose reduzida de primaquina (grupos de dose baixa de primaquina e de dose ultra baixa de primaquina) do que no grupo de dose convencional de primaquina. Isto sugere que a primaquina tem um papel importante na prevenção de lesões crónicas nos rins transplantados. A coloração imunohistoquímica mostrou que a infiltração celular (células CD4+, CD8+, CD68+, CD138+) e a expressão de IL-2R e HLA-DR nos tecidos renais transplantados eram significativamente mais elevadas nos grupos de dose baixa de primaquina e de dose ultra baixa de primaquina do que no grupo de dose convencional de primaquina. Comparando as alterações patológicas nos rins transplantados de pacientes com função de enxerto estável no grupo de dose convencional de primaquina e no grupo de dose baixa de primaquina, as mesmas diferenças foram encontradas na percentagem de Banff escore intersticial crónico, nefrotoxicidade de FK506, hialinose arterial, estroma tialóide, fibrose paraglomerular, e glomerulosclerose. Assim, um efeito protector da primaquina no tecido renal transplantado também foi observado no subgrupo sem rejeição aguda, sugerindo que a primaquina também tem um efeito em factores não imunes. Os nossos resultados mostram que os pacientes que reduziram a dose de primaquina para abaixo da dose mais baixa ou a interromperam 1 ano após a cirurgia tiveram uma taxa de sobrevivência significativamente mais baixa do que aqueles que continuaram com a dose habitual de primaquina. Esta dose mais baixa era de 1,0 g/d de primaquina, e a redução contínua da dose ou a descontinuação da primaquina poderia levar a um risco acrescido de insuficiência renal. A taxa de sobrevivência do rim transplantado foi seguida durante 3-4 anos, e a dose regular de FK506 combinada com a primaquina a R1,5g/d, HR=1,0, mostrou que tanto a dose baixa de FK506 combinada com a primaquina como a dose ultra baixa de primaquina (factores de risco de 1,52 e 1,78 respectivamente) tiveram um sério impacto na sobrevivência a longo prazo do rim transplantado. Em conclusão, a retirada ou descontinuação da primaquina em qualquer altura após o transplante renal é perigosa. A fim de melhorar a sobrevivência a longo prazo, é importante manter doses adequadas de primaquina em pacientes pós-transplante. Estudos patológicos e imunopatológicos dos rins transplantados mostraram que em doentes com boa função renal após o transplante, a retirada da primaquina a 1,0/d, mesmo que a dose de FK506 e hormonas se mantenha inalterada após o transplante, pode levar a um risco significativamente maior de insuficiência renal, e ainda mais a 0,5/d. A descontinuação da primaquina leva directamente a um rápido declínio da função renal e à perda do rim transplantado.