2015 NCCN Breast Cancer Guidelines: Stage IV metastatic/recurrent breast cancer staging and examination Stage and examination A avaliação de fase inclui história e exame físico, CBC e testes de função hepática, TAC de tórax, cintilografia óssea, TAC ou RM abdominal e, se possível, biopsia da primeira recidiva. A menos que a encenação não seja clara, os exames PET ou PET/CT com flúor de sódio não são geralmente recomendados. Há poucas provas para o uso de PET/CT scans (na sua maioria estudos retrospectivos). As biópsias de sítios suspeitos fornecem informações de encenação mais precisas do que as digitalizações PET/CT.
FDG PET/CT é útil para locais suspeitos (categoria 2B) e o escaneamento ósseo ou fluoreto de sódio PET/CT é recomendado para ajudar a identificar metástases ósseas (categoria 2B), mas se as metástases ósseas tiverem sido identificadas por FDG PET/CT, não é necessário mais nenhum escaneamento ósseo.
Uma biopsia deve ser realizada quando as metástases já estão presentes ou quando se repetem pela primeira vez, o que ajudará a determinar a sua histologia, os biomarcadores e a escolha das opções de tratamento.
O estado receptor deve ser repetido, especialmente em pacientes anteriormente desconhecidos, negativos ou não excessivamente exaltados. A terapia endócrina pode ser considerada para pacientes com receptores persistentemente positivos ou anteriormente positivos, independentemente de testes repetidos ou resultados de testes recentes.
Para pacientes com elevado risco de cancro hereditário da mama, recomenda-se o aconselhamento em genética.
Gestão de lesões localizadas Para a maioria das pacientes com recidiva local após terapia de conservação dos seios e biopsia dos gânglios linfáticos sentinela, a abordagem cirúrgica preferida é a mastectomia e dissecção dos gânglios linfáticos axilares de nível I/II.
A importância do tratamento individualizado é realçada para os pacientes cuja recidiva se limita a um único local.
A gestão da fase IV ou do cancro da mama recorrente/metastático é gerida com terapia sistémica para prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida, mas não é curativa. Por conseguinte, deve ser preferido o tratamento menos tóxico, sendo a terapia endócrina menos tóxica do que a citotoxicoterapia.
1. terapia de apoio a doentes com metástases ósseas Existem dados de ensaios clínicos extensivos que mostram que os fármacos bisfosfonatos ácido zoledrónico ou pamidronato dissódico podem ser usados para combater eventos relacionados com os ossos (SREs) em doentes com cancro da mama metastásico.
Tanto os bisfosfonatos como os denosumab estão associados à osteonecrose da mandíbula (ONJ). As condições de saúde dentária e os procedimentos dentários são factores de risco conhecidos para a ONJ. Por conseguinte, recomenda-se um exame dentário antes de injectar medicamentos bisfosfonados ou Denosemida e, se possível, a cirurgia dentária deve ser evitada durante a administração do medicamento. Outros factores de risco incluem a quimioterapia ou corticosteróides, bem como doenças periodontais e abcessos dentários.
(1) Os doentes com metástases ósseas de bisfosfonatos devem ser tratados com bisfosfonatos injectáveis (por exemplo, pamidronato dissódico, ácido zoledrónico) em combinação com cálcio e vitamina D oralmente, particularmente em doentes com focos osteolíticos e/ou ossos com peso, ou com uma sobrevivência esperada de ≥3 meses, ou níveis de creatinina inferiores a 3 mg/dl (categoria 1).
(2) Os doentes para os quais a denosumab é adequada para a terapia com bifosfonatos também são adequados para a terapia com denosumab (Classe 1). Esta recomendação baseia-se nos resultados de um ensaio aleatório controlado de denosumab com ácido zoledrónico.
2. terapia endócrina para cancro da mama de fase IV ou recorrente/metastático As doentes com ER recorrente ou metastático e/ou doença positiva de PR são adequadas para terapia endócrina.
A terapia endócrina para mulheres na pós-menopausa inclui inibidores da aromatase não esteroidal (alatriptano e letrozol), inibidores da aromatase esteroidal (isento de estrogénio), moduladores de ER séricos (tamoxifeno e toremifeno), downreguladores de ER (fluvastatina), progestinas (acetato de megestrol), andrógenos (fluoximesterona) e estrogénios de altas doses (etinilestradiol).
A terapia endócrina para mulheres na pré-menopausa inclui moduladores ER selectivos (tamoxifeno e toremifeno), agonistas LH-RH (goserelina e leuprolide), ovariectomia, progestinas (acetato de megestrol), andrógenos (fluorometandrostenol) e estrogénios de altas doses (etinilestradiol). Para a maioria dos doentes após tratamento com tamoxifeno, a supressão ou ressecção ovariana combinada com terapia endócrina é apropriada.
A toxicidade da terapia endócrina é baixa. O grupo recomenda que a terapia endócrina seja considerada para pacientes com receptores hormonais negativos (lesões confinadas aos ossos ou tecidos moles, ou sem sintomas de órgãos viscerais), independentemente do seu estado HER2.
Para mulheres na pós-menopausa que não tenham estado em terapia anti-estrogénica ou que tenham estado em terapia pré-estrogénica por mais de 1 ano, podem ser escolhidos inibidores da aromatase, moduladores selectivos de ER ou downreguladores de ER.
Para mulheres pré-menopausadas que tenham tido terapia anti-estrogénio no prazo de 1 ano, o tratamento preferido de segunda linha é a ooforectomia ou supressão. Para mulheres pré-menopausadas que não fizeram terapia anti-estrogénica, o tratamento inicial é modulador selectivo de ER ou terapia de supressão/remoção ovariana mais endócrina.
Em doentes pré-menopausais com receptor hormonal positivo e HER2 cancro da mama metastásico positivo, alguns estudos encontraram um benefício em PFS com inibidores de aromatase mais trastuzumab ou lapatinibe.
Os doentes que experimentam progressão ou recorrência da doença durante o tratamento com inibidores não esteróides de aromatase podem ser considerados para a isenção de isestano mais everolimus.
Em casos de progressão da doença, muitos doentes com cancro da mama sensíveis às hormonas tiveram sucesso com a terapia endócrina sequencial.
3. os doentes com quimioterapia citotóxica para a fase IV ou cancro da mama recorrente/metastático não confinado ao osso ou tecido mole que são receptores hormonais negativos, os doentes que apresentam sintomas metastáticos aos órgãos internos, ou os doentes que são receptores hormonais positivos, não são sensíveis à terapia endócrina e devem ser tratados com quimioterapia.
Em comparação com a quimioterapia de agente único, a quimioterapia combinada tem uma taxa de resposta mais elevada e um início mais atrasado da progressão da doença; no entanto, há um aumento da toxicidade, um efeito não significativo na sobrevivência do paciente e a necessidade de reduzir a dose de medicamentos individuais.
(1) Os medicamentos citotóxicos individuais são classificados de acordo com a eficácia, toxicidade e regime de tratamento. Os medicamentos individuais preferidos do Grupo incluem: anthraciclinas, doxorubicina, epirubicina e Pegylated liposomal doxorubicina; paclitaxel, paclitaxel, docetaxel e paclitaxel ligado à albumina; antimetabolitos, capecitabina e gemcitabina; e inibidores de microtubos não paclitaxel, eribulina e vincristina.
A eribulina é um inibidor de microtubos não-paclitaxel utilizado em doentes com cancro da mama metastásico que tenham tido pelo menos 2 agentes quimioterápicos anteriores. Os ensaios da fase 3 mostraram que a eribulina prolonga o SO a um ano e atrasa o tempo de progressão. Vários ensaios confirmaram a eficácia da eribulina no cancro da mama metastásico.
Outros medicamentos individuais, enumerados pelo grupo: ciclofosfamida, carboplatina, docetaxel, paclitaxel ligado à albumina, cisplatina, isabepilona e epirubicina.
A Ixabepilona, um análogo de epotilona B, é também utilizada como agente único para o tratamento do cancro da mama recorrente ou metastásico.
(2) Em combinação, o painel recomenda FAC/CAF, FEC, AC, EC, CMF, docetaxel e capecitabina, gemcitabina e paclitaxel, gemcitabina e carboplatina, paclitaxel e bevacizumab.
Uma série de ensaios confirmou o papel do bevacizumab no tratamento do cancro da mama metastásico.
Tal como na terapia endócrina, a quimioterapia é utilizada como um continuum de terapia. As directrizes actuais incluem a dose e o regime de quimioterapia, e a ausência de resposta a 3 cursos de quimioterapia é uma directriz para os cuidados paliativos.
As pacientes com cancro da mama metastásico têm frequentemente problemas locais; a radioterapia local, cirurgia ou quimioterapia local (metotrexato intratecal para moluscum contagiosum) pode ser útil na resolução de problemas locais.
4. terapia orientada para o HER2 para a fase IV ou para o cancro da mama metastásico recorrente Os doentes com HER2 positivos podem beneficiar da terapia orientada para o HER2. O painel recomenda a selecção de doentes HER2 positivos pelo ISH ou 3+ pelo IHC para a terapia orientada para HER2.
(1) Opções de tratamento de primeira linha para a positividade HER2 O painel NCCN dividiu as opções de terapia com HER2 em opções preferenciais e outras opções.
Regimes preferenciais de primeira linha.
O painel NCCN recomenda patuximab mais trastuzumab em combinação com paclitaxel como o regime de primeira linha preferido para o cancro da mama metastásico HER2-positivo. Patuximab plus trastuzumab em combinação com docetaxel é uma recomendação NCCN Classe 1 e paclitaxel é uma recomendação NCCN Classe 2.
Outros regimes de primeira linha.
Trastuzumab em combinação com agentes de quimioterapia ou como monoterapia para o cancro da mama metastásico positivo HER2 são outras opções de primeira linha disponíveis. Para pacientes com receptores hormonais positivos, HER2 positivos, o painel recomenda a terapia endócrina inicial.
O painel NCCN listou o trastuzumab como uma opção alternativa de tratamento de primeira linha para pacientes HER2-positivos com os seguintes agentes: paclitaxel ou mais carboplatina, docetaxel, vincristina e capecitabina.
Opções de tratamento à base de Trastuzumab para o cancro da mama HER2-positivo.
O painel NCCN recomenda um regime de primeira linha baseado no trastuzumab que produz um bloqueio prolongado do HER2 para o tratamento do cancro da mama metastásico positivo do HER2. Esta recomendação aplica-se também a doentes com cancro da mama metastásico positivo HER2 que tenham sido tratados com um adjuvante anterior, o trastuzumab. Vários ensaios demonstraram a eficácia dos regimes baseados no trastuzumab. No entanto, a duração óptima da administração contínua do trastuzumab não foi estabelecida.
Os regimes representativos para o tratamento do cancro da mama HER2-positivo metastásico estão listados nas directrizes da NCCN. No entanto, a duração óptima da terapia com HER2 ainda não foi determinada.
O regime preferido para o cancro da mama HER2-positivo com base no trastuzumab é
O T-DM1 (Ado-trastuzumab emtansine) é um medicamento anti-corpo acoplado que associa o trastuzumab, que tem propriedades antitumorais específicas do HER2, ao DM1, um inibidor de microtubos citotóxico, através de uma ligação estável. Os recentes ensaios clínicos internacionais multicêntricos fase 3 demonstraram a eficácia e segurança do T-DM1 em doentes com cancro da mama HER2-positivo avançado e metastásico; o T-DM1 melhorou significativamente o PFS e o OS em comparação com o lapatinibe em combinação com a capecitabina.
O painel NCCN recomenda o T-DM1 como regime preferido para doentes com cancro da mama metastásico positivo HER2 que tenham sido previamente tratados com terapia à base de trastuzumab.
Outras opções de tratamento do cancro da mama HER2-positivo à base de trastuzumab.
O Patuximab pode ser utilizado em doentes para além da terapia de primeira linha.
O painel NCCN acredita que o trastuzumab plus patuximab (com ou sem agentes citotóxicos tais como vincristina ou paclitaxel) pode ser considerado para pacientes cuja doença se tenha agravado após regimes baseados no trastuzumab. A terapia anti-HER2 requer uma maior determinação da sequência ideal de dosagem.
A capecitabina mais lapatinibe é também uma opção para pacientes HER2-positivos cuja doença se agravou após tratamento com regimes baseados em transtuzumab. Há também ensaios que confirmam a eficácia do lapatinibe em combinação com o letrozol e o lapatinibe em combinação com o trastuzumab.
Devido à falta de dados, o painel não recomenda a combinação de trastuzumab e lapatinib, para além de outros agentes quimioterápicos.
Para pacientes com cancro da mama metastásico e tumores primários, o tratamento primário recomendado pelo NCCN é a terapia sistémica; para pacientes que necessitam de alívio ou que podem desenvolver complicações (ulceração da pele, sangramento, lesões de couve-flor, dor), a cirurgia é considerada após a terapia sistémica inicial. A cirurgia só é normalmente utilizada se o tumor puder ser completamente removido ou se a doença não estiver imediatamente em perigo de vida noutro local. A radioterapia pode ser considerada como uma alternativa ao tratamento cirúrgico.
Metástases à distância que requerem consideração para tratamento local.
A cirurgia, radioterapia ou quimioterapia regional (por exemplo, metotrexato intratecal) está indicada para lesões clínicas localizadas.
A termoterapia adjuvante (Categoria 3) pode ser considerada para a radioterapia de recidiva/metástase local.
A monitorização do cancro da mama metastásico envolve a realização de uma variedade de avaliações que requerem que o clínico recolha informações sobre a doença e determine que a eficácia e toxicidade do tratamento está dentro de limites aceitáveis.
Recomenda-se que sejam utilizados critérios amplamente aceites (por exemplo, RECIST ou critérios da OMS) para avaliar a doença. Os mesmos métodos de avaliação devem ser utilizados durante um período de tempo, por exemplo, as anomalias torácicas inicialmente diagnosticadas pelo TAC devem ser seguidas pelo TAC no momento da monitorização.
A frequência óptima dos testes é incerta. Um quadro com uma breve recomendação sobre a frequência e o tipo de vigilância está incluído na página sobre os princípios de vigilância do cancro da mama metastásico, mas este é apenas o princípio básico e deve ser individualizado de acordo com a situação clínica.