O maior risco de hipoglicemia neonatal é o dano neurológico, que pode levar a sequelas neurológicas graves, incluindo atraso do desenvolvimento mental e motor, deficiência visual e auditiva, paralisia cerebral, e epilepsia interital. A presença e gravidade das sequelas dependem do grau e duração da hipoglicémia no recém-nascido, bem como de outras condições e tratamentos coexistentes. A glicose e o oxigénio são as substâncias mais essenciais para manter o metabolismo cerebral, e quase toda a energia do cérebro provém do metabolismo aeróbico da glicose. Quando a glucose entra nas células cerebrais, é submetida a uma série de enzimas para produzir piruvato através de enzimas anaeróbias. Na presença de oxigénio, através do ciclo do ácido tricarboxílico, o H+ e os electrões gerados entram na cadeia respiratória e interagem com o oxigénio para produzir grandes quantidades de trifosfato de adenosina (ATP), que é a principal fonte de energia para o cérebro. Ao contrário do fígado, o cérebro não pode armazenar glicogénio e só é fornecido com glicose pela circulação constante do sangue. Ao nascer, o fígado ainda não armazenou glicogénio suficiente, o cérebro limitou a glicose da glicólise hepática e é propenso a comorbilidades pós-natais, tais como hipoxia e infecção, que podem consumir muita energia, tornando os recém-nascidos propensos à hipoglicémia. A hiperglicemia crónica em mães diabéticas leva ao aumento da produção de insulina fetal e à sobreestimulação do pâncreas, causando um elevado grau de hiperplasia das células beta e um aumento da actividade semelhante à insulina com hiperinsulinemia, e uma súbita interrupção do fornecimento materno de glicose após o parto do feto, mas com hiperinsulinemia, levando à hipoglicemia no recém-nascido. No recém-nascido, quando a concentração de glucose no sangue cai significativamente, outras substâncias substituem a glucose para fornecer energia ao cérebro, tais como lactato, piruvato, ácidos gordos livres, glicerol e ácidos keto. No entanto, estes não são óptimos dadores de energia porque os seus precursores (proteínas e fosfolípidos) são sobretudo substâncias estruturais (dadores não energéticos), que são utilizados como armazéns geradores de energia à custa de danos na estrutura do cérebro, e são muito menos geradores de energia do que a glicose e mais lentos a fornecer energia. Em caso de hipoglicemia, as células cerebrais não serão alimentadas com energia suficiente e o metabolismo normal será afectado. Quando o cérebro não consegue obter energia suficiente do mundo exterior, a formação de lactato diminui e o valor do pH no cérebro aumenta, causando alcalose nos tecidos; a bomba iónica dependente da energia funciona mal e não consegue manter o gradiente iónico dentro e fora da membrana celular, causando o fluxo interno de Na+ e Ca2+ e o fluxo externo de K+, o que faz com que as moléculas de água fluam para dentro e o edema celular; o fluxo interno de iões de cálcio activa as fosfolipases celulares e proteases, alterando o metabolismo das mitocôndrias que aumenta os radicais livres de oxigénio; ao mesmo tempo, o metabolismo dos ácidos gordos e aminoácidos livres é prejudicado, e o glutamato e o aspartato, que têm efeitos neurotóxicos excitatórios, podem ligar-se às células dendríticas neurais e aos receptores das redes neurofibrilares, causando inchaço mitocondrial, deformação celular e lise, e eventualmente causando necrose neuronal. A relação entre hipoglicémia e danos cerebrais Quanto mais baixo for o nível de glicose no sangue, menos energia fornece e mais danos às células cerebrais. A incidência de danos cerebrais é grandemente aumentada quando os níveis de glucose no sangue descem abaixo de 1,7 mmol/L. Recentemente, alguns estudiosos americanos sugeriram também que a RM do crânio é mais grave quando os níveis de glucose no sangue são inferiores a 1,7 mmol/L. Se a hipoglicémia pode causar danos cerebrais depende da duração da hipoglicémia, para além do nível de hipoglicémia, mas é certo que quanto mais tempo durar a hipoglicémia, mais graves serão os danos cerebrais.