I. Deficiência Hormonal de Crescimento
A GHD foi a primeira doença aprovada pela FDA dos EUA a ser tratada com rhGH. Como não existe um padrão de ouro para o diagnóstico de GHD, é necessária uma análise abrangente dos indicadores de crescimento da criança e dos resultados dos testes bioquímicos no processo de diagnóstico.
O diagnóstico de GHD baseia-se em: ① altura atrasada em relação ao 3º percentil (menos 1,88 desvios padrão ou dois desvios padrão) de crianças saudáveis normais da mesma idade e sexo; ② taxa de crescimento anual <7cm/ano (menos de 3 anos de idade); <5cm/ano (3 anos de idade a pré-pubertal); <6cm/ano (puberdade); ③ estatura curta uniforme e aparência facial infantil; ④ desenvolvimento intelectual normal; ⑤ idade óssea atrasada (6) pico de GH em ambos os testes induzidos por drogas GH <10ug/L; (7) factor de crescimento sérico do tipo insulina 1 (IGF1) abaixo do nível normal.
O teste de provocação de drogas GHD é actualmente uma base importante para o diagnóstico clínico do GHD. Embora exista uma taxa de 15% de falsos positivos para qualquer dos testes de provocação, o GHD só pode ser diagnosticado quando ambos os medicamentos (dois medicamentos com mecanismos de acção diferentes) têm resultados anormais nos testes de provocação, este teste ainda tem certas limitações e não pode ser usado como padrão-ouro para o diagnóstico do GHD. Por exemplo, o teste de estimulação do GH não reflecte a secreção de GH no estado fisiológico; o teste não é reprodutível e preciso, e há muitos factores que podem afectar os resultados do teste de estimulação do GH, tais como a droga estimulante, o método de teste do GH e o estado de desenvolvimento sexual; além disso, o limiar de diagnóstico do pico de GH no teste de estimulação do GH é artificial, e o pico é afectado pela idade, sexo, desenvolvimento puberal e a droga estimulante. O pico de GH pode ser >10ug/L em crianças com eixo GH-IGF1 anormal e pode ser mal diagnosticado ou falhado em crianças com GHD com base unicamente nos resultados dos testes de estimulação GH.
O soro IGF1 é um indicador relativamente estável da secreção endógena de GH porque não tem secreção pulsátil óbvia ou padrão circadiano, e por isso foi em tempos considerado um indicador de rastreio para GHD. No entanto, o IGF1 é influenciado pelo sexo, idade, puberdade, estado nutricional e factores genéticos, sendo apropriado que cada laboratório estabeleça o seu próprio valor de referência normal correspondente. os níveis reduzidos de IGF1 podem ser considerados como uma possibilidade de GHD, mas os níveis normais de IGF1 não excluem completamente o GHD. os níveis reduzidos de IGFBP3 são úteis no diagnóstico de crianças com GHD com menos de 3 anos de idade, mas não têm qualquer significado diagnóstico em crianças com baixa estatura acima dos 3 anos de idade.
A hipotalâmica-hipófise – outra função do eixo endócrino também deve ser avaliada durante o diagnóstico de GHD. Lesão cerebral traumática e hemorragia subaracnoidea aneurismática podem levar a uma deficiência temporária da hormona de crescimento e devem ser testados para o estado de secreção da hormona de crescimento após 12 meses. A RMN da hipófise deve ser realizada em todas as crianças com um diagnóstico de GHD para determinar se é GHD orgânico.
Estatura curta idiopática
ISS refere-se a crianças cuja altura é inferior a 2 desvios padrão da altura média de crianças normais do mesmo sexo e idade; exclui crianças com GHD, crianças mais novas do que a idade gestacional, doenças sistémicas, outras doenças endócrinas, doenças nutricionais, anomalias cromossómicas, displasia esquelética e perturbações psico-emocionais. Essencialmente, é um termo geral para um grupo de perturbações de baixa estatura de etiologia desconhecida. 60% a 80% das crianças com baixa estatura abaixo de -2s satisfazem a definição de ISS, e esta definição inclui atraso pubertário físico e baixa estatura familiar. Portanto, a ISS é um diagnóstico de exclusão e é importante identificar outras causas de baixa estatura com base na história médica do paciente, história familiar, apresentação clínica, exame físico e testes laboratoriais relevantes. Actualmente, os pacientes diagnosticados com ISS podem ter reduzido a secreção de GH, defeitos do gene SHOX, disfunção do promotor de GH, anomalias moleculares de GH, e defeitos genéticos na via de sinalização do GH. Com o uso clínico generalizado de técnicas de análise genética, podem ser identificadas mais anomalias genéticas relacionadas com o eixo GH-IGF1 em crianças com ISS.
Os critérios de tratamento para ISS baseiam-se em indicadores de crescimento, e não existem indicadores bioquímicos para determinar se se deve iniciar o tratamento ISS; as indicações de altura para o tratamento ISS variam por país e por parâmetros clínicos. Nos Estados Unidos e outros, os critérios de tratamento para ISS são: -2,25s (<1,2 percentil) abaixo da altura média de uma população saudável do mesmo sexo e idade; o padrão recomendado pela Society for Growth Hormone Research, a Lawson Wilkins Society for Paediatric Endocrinology e a European Society for Endocrinology é de -2 a -3 SDS abaixo da altura média, e a idade recomendada para iniciar o tratamento é de 5 anos até ao início da adolescência. A maioria dos dados estrangeiros sobre pacientes ISS tratados com rhGH diz-se que a idade é de 3 a 4 anos ou mais.
As crianças com ISS que são recomendadas para serem tratadas com rhGH na China devem satisfazer as seguintes condições: ① altura está -2s atrás da altura média das crianças saudáveis normais da mesma idade e sexo; ② comprimento e peso à nascença estão na gama normal para crianças da mesma idade gestacional; ③ doenças sistémicas, outras doenças endócrinas, doenças nutricionais, anomalias cromossómicas, displasia esquelética, perturbações psico-emocionais e outras causas de baixa estatura estão descartadas. (iv) Pico de GH no teste de provocação de drogas GH ≥ 10ug/L; (v) A idade de início do tratamento é de 5 anos.
III. crianças mais novas do que a idade gestacional
Actualmente, não existem critérios de diagnóstico uniformes para crianças mais novas do que a idade gestacional em casa e no estrangeiro. Diferentes países ou regiões têm diferentes critérios de diagnóstico. A maioria deles considera que um bebé pequeno para a idade gestacional é um recém-nascido com peso à nascença e/ou comprimento abaixo do percentil 10 do valor de referência normal para a mesma idade gestacional; ou um recém-nascido com peso à nascença inferior a -2 desvios padrão ou o 3º percentil do valor de referência normal para a mesma idade gestacional. O primeiro é geralmente utilizado na China como um indicador de diagnóstico para bebés mais novos do que a idade gestacional.
A FDA aprovou o uso de rhGH para o tratamento de bebés pequenos para a idade gestacional em 2001, mas nem todas as crianças diagnosticadas como pequenas para a idade gestacional ao nascer precisam de ser tratadas com rhGH. A maioria das crianças pequenas em idade gestacional consegue um crescimento de recuperação entre os 6 e 12 meses de idade, e 90% das crianças pequenas em idade gestacional conseguem um crescimento de recuperação entre os 2 e 3 anos de idade. No entanto, pode levar 4 anos ou mais para que os bebés prematuros atinjam a altura normal. A obtenção de um crescimento em recuperação significa duas coisas: (1) comprimento e peso superior aos 2s de crianças normais da mesma idade e sexo; e (2) taxa de crescimento superior à média das crianças da mesma idade e idade gestacional. Se não for este o caso, diz-se que a criança não conseguiu recuperar o atraso.
Não existe consenso entre os peritos nacionais e internacionais sobre a idade de início do tratamento em crianças mais novas do que a idade gestacional. A FDA dos EUA recomenda o início do tratamento rhGH em crianças com menos de 2 anos de idade que não tenham atingido o crescimento de recuperação. A EMEA europeia recomenda tratamento rhGH para crianças com mais de 4 anos de idade com uma SDS de altura <-2,5, uma taxa de crescimento inferior à média para a mesma idade, e uma SDS de altura inferior a 1SD da SDS da altura alvo genética. A International Society for Paediatric Endocrinology e a GH Research Society recomendam o início da terapia de rhGH para crianças mais novas com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos, sem recuperação do crescimento e com uma SDS de altura <-2,5; não existe consenso sobre se a terapia de rhGH deve ser utilizada para crianças mais novas com 4 anos ou mais que não tenham atingido um crescimento de recuperação do crescimento e tenham uma SDS de altura de -2 a -2,5, mas a maioria dos especialistas acredita que uma SDS de altura <-2,0 pode ser considerada para a terapia de rhGH. Contudo, a maioria dos especialistas acredita que o tratamento rhGH pode ser considerado para crianças <-2,0 SDS.
As recomendações domésticas para o tratamento rhGH em crianças menores de idade gestacional incluem: (i) peso e/ou comprimento de nascimento abaixo do percentil 10 dos valores de referência normais para a mesma idade gestacional e sexo; (ii) altura ≥ 4 anos de idade ainda abaixo da altura média das crianças da mesma idade e sexo – 2S.
A necessidade de avaliar o estado de secreção de GH antes do tratamento com rhGH em crianças mais novas do que a idade gestacional é controversa. O eixo GH-IGF1 em crianças menores de idade gestacional é variável, sendo o GHD típico menos comum. Algumas crianças podem ter uma taxa de secreção de GH reduzida 24h e níveis mais baixos de IGF1 e IGFBP3 do que as crianças normais e as crianças em idade gestacional de baixa estatura. Se houver uma diminuição persistente da taxa de crescimento em crianças mais novas do que a idade gestacional, e se houver deficiência de GH ou hipopituitarismo, o eixo GH-IFG1 deve ser avaliado e, se necessário, outras funções do eixo endócrino pituitário devem ser avaliadas.
Os dados epidemiológicos sugerem que as crianças mais novas do que a idade gestacional correm um risco acrescido de doenças cardiovasculares, síndrome metabólica e AVC na idade adulta. O tratamento com rhGH pode ser precedido de testes de metabolismo da glicose, dependendo do estado da criança, para excluir anomalias combinadas do metabolismo da glicose.
Síndrome de Turner
A síndrome de Turner é uma doença clínica comum dos cromossomas sexuais com uma prevalência de 1 em 2000 a 1 em 2500 nascidos vivos em bebés do sexo feminino. Aos 1,5 anos de idade, 50% dos casos de síndrome de Turner são inferiores ao 5º percentil em altura; aos 3,5 anos de idade, 75% dos casos de síndrome de Turner são inferiores ao 5º percentil em altura; nos casos de síndrome de Turner quimérico, o défice de crescimento varia, mas aos 2 anos de idade, 50% dos casos de síndrome de Turner ainda são inferiores ao 5º percentil em altura. No entanto, na síndrome de Turner quimérico, 50% ainda se encontram abaixo do 5º percentil. Em adultos com síndrome de Turner, a altura é cerca de 20 cm mais curta do que a média normal, e a altura final do adulto de uma criança típica com síndrome de Turner sem tratamento é cerca de 135-140 cm.
O diagnóstico da síndrome de Turner típica baseia-se em: (1) crescimento atrofiado; (2) hipogonadismo; (3) características físicas específicas, tais como baixa linha de pêlo posterior, nevus facial, pescoço de trama, valgo de cotovelo, espaçamento amplo entre seios, tórax em forma de escada, 4 e 5 metacarpos curtos, etc.; e (4) análise do cariótipo indicando ausência completa ou anomalias estruturais do cromossoma X.
O mecanismo de falha de crescimento em crianças com síndrome de Turner é desconhecido e o eixo GH-IGF1 é variável. Contudo, nas crianças cuja taxa de crescimento se afasta significativamente da curva de crescimento do Turner, deve ser dada atenção à função do eixo hipotálamo-hipófise. As deficiências do gene SHOX são relativamente comuns em crianças com certas características esqueléticas da síndrome de Turner e a análise do gene SHOX pode ser realizada, se necessário. É geralmente aceite que o tratamento com GH deve ser iniciado quando uma criança com síndrome de Turner está abaixo do 5º percentil da curva normal de crescimento feminino, que pode ser logo aos 2 anos de idade.
O cariótipo de uma criança com síndrome de Turner é complexo e pode ser monossomia X, quimérico, cromossoma X com supressão do braço partido ou longo, cromossoma X com equivalência do braço longo ou curto, cromossoma X em anel e cromossoma marcador. Se houver uma elevada suspeita clínica de síndrome de Turner mas nenhuma anomalia na cariotipagem do sangue periférico, a cultura de fibroblastos cutâneos é necessária para excluir o quimeroísmo.
Estudos genéticos moleculares recentes mostraram que algumas crianças com síndrome de Turner podem ter um cromossoma Y ou um fragmento derivado do cromossoma Y, e que as crianças com este cariótipo correm um risco 30% maior de desenvolver malignidades gonadais. 2/3 destes são gonadoblastomas e 10% são os tumores endodérmicos mais malignos do seio endodérmico ou carcinomas embrionários, que requerem uma gonadectomia bilateral profiláctica precoce após diagnóstico definitivo. O tratamento do rhGH em crianças com este cariótipo deve ser abordado com grande cautela.
V. Síndrome de Prader-Willi
A síndrome de Prader-Willi é uma síndrome causada pela supressão paterna de 15q11-13, diploidia materna uniparental ou anomalias nos genes impressos, tais como sNRPN, NDN, MAGEL2 e MKRN3. As principais manifestações clínicas são dificuldades de alimentação e hipotonia na infância, retardamento do crescimento na primeira infância, obesidade, desenvolvimento intelectual prejudicado e hipogonadismo hipogonadotrópico.
Em 2000, a FDA aprovou o rhGH para o tratamento da síndrome de Prader-Willi em crianças. O mecanismo de retardamento do crescimento em crianças com síndrome de Prader-Willi é desconhecido e algumas crianças podem ter deficiência de GHF1, reduzir os níveis de IGF1 e diminuir a secreção 24hGH. Os níveis devem ser medidos antes do tratamento para ajudar a avaliar a conformidade e a sensibilidade ao tratamento. Não existe consenso sobre a idade de início do tratamento para a síndrome de Prader-Willi, mas é geralmente aceite que é benéfico iniciar o tratamento rhGH antes do início da obesidade (geralmente por volta dos 2 anos de idade). o tratamento rhGH demonstrou ter efeitos significativos na melhoria do crescimento, composição corporal e utilização de gordura em crianças com síndrome de Prader-Willi. No entanto, uma combinação de controlo dietético e intervenções no estilo de vida deve ser enfatizada juntamente com o tratamento rhGH.
As crianças com síndrome de Prader-Willi são propensas a hipertrofia amigdalar, hipertrofia adenoideana e obstrução das vias aéreas superiores, e a obesidade grave pode ser complicada por disfunção respiratória grave e levar à morte. Antes do tratamento rhGH, deve ser dada especial atenção ao exame da orofaringe, à monitorização do sono respiratório e a outros testes relevantes.
O tratamento rhGH não aumenta o risco de resistência à insulina nas crianças, mas as crianças particularmente obesas ou que ganham peso rapidamente correm um risco acrescido de desenvolver diabetes.
Obesidade grave, diabetes mellitus descontrolada, apneia obstrutiva do sono grave descontrolada, tumores activos, e doença psiquiátrica activa são contra-indicações ao rhGH.
VI. Síndrome do Noonan
A síndrome do Noonan é uma síndrome de malformação congénita múltipla e relativamente comum. Tem uma prevalência de 1/1000 a 1/2500 nascidos vivos no estrangeiro e é igualmente prevalecente em ambos os sexos. A síndrome de Noonan está associada a doenças cardíacas congénitas em 80% das crianças, com predominância de patologias do sistema cardíaco direito, tais como estenose pulmonar e cardiomiopatia hipertrófica. A análise do cariótipo das crianças é normal. Foram relatadas anomalias genéticas para PTPN11, KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, SHOC2, etc.
As crianças com síndrome de Noonan nascem com comprimento e peso normais. A função do eixo GH-IGF1 em crianças com síndrome de Noonan foi relatada como variável, com 37-45% das crianças a apresentarem deficiência de hormonas de crescimento e algumas a apresentarem disfunção neurosecretora ou secreção normal de hormonas de crescimento. O mecanismo de falha de crescimento na síndrome de Noonan é desconhecido e pode estar relacionado com a regulação negativa da via de sinalização GHR-JAK2-STAT5 por SHP2, e também foi sugerido que uma mutação funcionalmente adquirida em PTPN11 pode causar insensibilidade parcial aos níveis de hormona de crescimento pós-receptor.
Hipertrofia ventricular, cardiomiopatia hipertrófica e arritmias foram relatadas em crianças com síndrome de Noonan tratadas com rhGH. Por conseguinte, deve ser dada atenção à ecografia cardíaca e ao electrocardiograma antes e durante o tratamento de rhGH.
VII. Outros
Além disso, há provas clínicas de que o tratamento com rhGH pode melhorar o crescimento de crianças com puberdade precoce central, hiperplasia adrenal congénita e hipotiroidismo congénito após o tratamento da doença original, e em doentes com altura adulta significativamente reduzida (<160cm em rapazes e <150cm em raparigas).