O cancro da mama é o tumor mais comum entre as mulheres. A sua incidência tem aumentado de forma constante nos últimos anos, mas as taxas de mortalidade têm diminuído, atribuídas ao diagnóstico precoce do cancro da mama e a melhorias nas técnicas cirúrgicas e radioterapia.
Além disso, novos tratamentos medicamentosos específicos melhoraram significativamente a sobrevivência dos doentes com cancro da mama. Apesar dos avanços significativos na tecnologia de tratamento, o cancro da mama continua a ser a segunda principal causa de morte por cancro nas mulheres. Este artigo analisa os recentes avanços no tratamento do cancro da mama, centrando-se na forma de individualizar o tratamento de acordo com a biologia tumoral e subtipo molecular de uma paciente na era da terapia orientada para o cancro da mama.
Cancro da mama na fase inicial
1. diagnóstico
As directrizes para o diagnóstico do cancro da mama na fase inicial não mudaram muito até agora. O programa de rastreio mamográfico de mama do NHS no Reino Unido recomenda a mamografia de rotina para pessoas entre os 47 e os 73 anos de idade. Tanto homens como mulheres devem visitar o seu especialista de mama local o mais cedo possível (geralmente duas semanas) para evitar atrasos no tratamento e, se necessário, para completar mamografias, ultra-sons de mama e biópsias.
2. tratamento local
O tratamento cirúrgico deve ser minucioso. A cirurgia de conservação dos seios seguida de radioterapia tem o mesmo tempo de sobrevivência que a mastectomia total. Para o tratamento cirúrgico do cancro da mama, a extensão da excisão deve ser de pelo menos 1mm da borda do caroço e deve ter um bom efeito cosmético. A mastectomia é recomendada nos seguintes casos: se o tamanho do caroço não for adequado para cirurgia de conservação dos seios, se o caroço for multifocal, se o caroço for demasiado grande para alcançar um bom resultado cosmético mesmo com cirurgia de conservação dos seios, ou se a paciente assim o desejar. A terapia adjuvante pré-operatória para reduzir o tamanho do caroço é cada vez mais recomendada e pode aumentar as hipóteses de cirurgia de conservação dos seios.
3. dissecção dos gânglios linfáticos axilares
Juntamente com o diagnóstico de cancro da mama, deve ser realizado um exame ultra-sónico dos gânglios linfáticos axilares ipsilaterais ou uma biópsia dos gânglios linfáticos suspeitos para determinar a fase do cancro da mama. Se os gânglios linfáticos axilares forem negativos, é realizada uma biopsia de gânglios linfáticos sentinela (SLNB), geralmente em conjunto com uma cirurgia aos seios. Anteriormente, em doentes com gânglios linfáticos sentinela positivos, era também realizada uma dissecção total dos gânglios linfáticos axilares (ALND). O principal objectivo de ALND é reduzir a recorrência axilar. De facto, em 50% dos doentes com gânglios linfáticos sentinela positivos, não se encontra nenhuma outra invasão dos gânglios linfáticos axilares após ALND. O estudo clínico Z0011 responde a esta pergunta.
O estudo foi um estudo controlado aleatório fase 3 de mais de 800 doentes com cancro da mama. 891 doentes foram aleatorizados quer para o grupo apenas SLNB (446) quer para o grupo ALND (445). Todas as pacientes receberam mastectomia segmentar e radioterapia mamária com terapia adjuvante sistémica, conforme indicado. Com um seguimento médio de 6,3 anos, a taxa de recorrência mamária de 5 anos foi de 3,7% e 2,1% nos grupos ALND e SLNB respectivamente, e a taxa de recorrência linfonodal de 5 anos foi de 0,6% e 1,3% respectivamente.
Os resultados do ensaio Z0011 mostraram que não houve diferença significativa na sobrevivência global, sobrevivência sem doença e taxas de recorrência local para pacientes com metástases linfonodais anteriores positivas com ou sem dissecção dos gânglios linfáticos axilares, ou seja, nestes aspectos, os pacientes com cancro da mama com gânglios linfáticos anteriores positivos não beneficiaram de mais dissecção dos gânglios linfáticos axilares.
Até à data, não existe consenso internacional sobre se as pacientes com gânglios linfáticos sentinela positivos no cancro da mama devem ser submetidas a mais ALND. Directrizes recentes sugerem que para pacientes submetidas a cirurgia de conservação da mama após radioterapia, pode não ser necessário ALND adicional se um ou dois gânglios linfáticos sentinela forem positivos.
4. terapia adjuvante baseada em subtipos patológicos e moleculares de cancro da mama
Em pacientes com receptores de estrogénio positivos com um estadiamento convencional deficiente, existe heterogeneidade na sua subtilagem molecular e a sensibilidade à quimioterapia e a resposta à terapia endócrina não é a mesma. O prognóstico de um estadiamento mais pobre devido a um estadiamento em T elevado e linfonodos positivos pode ser influenciado por uma série de boas características biológicas moleculares, tais como a positividade do receptor hormonal, baixa expressão Ki-67 e baixo risco para o gene 21.
Os testes de perfil único e multigene podem dar-nos mais informações quando há incoerência na encenação e na preparação, mas a vantagem dos testes multigene está actualmente principalmente na previsão do prognóstico, e a previsão do resultado do tratamento tem ainda de ser mais provada.
A quimioterapia padrão deve ser evitada em doentes com patologia mal faseada e com boa capacidade de resposta hormonal, Her2 negatividade e baixa proliferação (baixo risco de expressão genética 21 ou 70). É muito importante distinguir entre os pacientes que são receptores de estrogénio positivos e os que são negativos, visto que o tratamento e o prognóstico para estes dois grupos de pacientes são muito diferentes.
Quimioterapia adjuvante para o cancro da mama na fase inicial
1. terapia hormonal durante os primeiros 5 anos
O objectivo da terapia adjuvante é melhorar as hipóteses de cura através da eliminação das micrometástases. Cerca de 80% dos doentes com cancro da mama são receptores de estrogénio positivos. Para estas doentes, o tratamento adjuvante com tamoxifeno durante cinco anos pode reduzir a taxa de recorrência em 41% e a taxa de mortalidade em 31%. Para pacientes com cancro da mama pré-menopausa, o tamoxifen continua a ser o padrão de cuidados.
Para doentes com cancro da mama pós-menopausa, estudos demonstraram que os inibidores da aromatase são superiores ao tamoxifeno. Dados de dois grandes estudos, ATAC e BIG1-98, mostram que o anastrozol e o letrozol são mais eficazes do que o tamoxifen.
É importante monitorizar a densidade mineral óssea em pacientes tratados com inibidores de aromatase; se se desenvolver osteoporose, devem ser adicionados suplementos de cálcio e vitamina D, juntamente com bisfosfonatos e Prolia (denosumab), se necessário. Em pacientes com diagnóstico pré-menopausa de cancro da mama, o uso de inibidores de aromatase (efeito fisiológico ou quimioterápico) após a menopausa continua a ser benéfico.
2. terapia hormonal adjuvante após 5 anos
Os doentes com cancro da mama receptor de estrogénio – positivo tendem a repetir-se após 5 anos. Para pacientes menopausais que foram tratados com tamoxifen durante 5 anos, o tratamento com o letrozol inibidor de não-aromatase reduz o risco relativo em 42%. Para pacientes que tenham sido tratados com tamoxifen durante 5 anos e não estejam na menopausa, ou que não possam tolerar inibidores da aromatase, os pacientes podem beneficiar do uso continuado de tamoxifen.
Os resultados do estudo internacional ATLAS (comparando a terapia tamoxifen adjuvante de longo prazo com a de curto prazo) mostraram que 10 anos de tamoxifen reduziram as taxas de recorrência e mortalidade tardia em doentes com cancro da mama ER+ melhor do que 5 anos de tratamento padrão de tamoxifen. O benefício adicional mais significativo de continuar a tomar tamoxifen foi uma redução da mortalidade na segunda década após o diagnóstico do cancro da mama.
O estudo ATTom produziu os mesmos resultados. A combinação dos resultados do estudo ATLAS e do estudo ATTom, prolongando o tratamento adjuvante com tamoxifeno para 10 anos em vez de 5 anos para cancro da mama receptor de estrogénios positivo, pode reduzir ainda mais o risco de recidiva. Em comparação com a ausência de tamoxifen, 10 anos de tratamento adjuvante com ele reduz o risco de morte em pelo menos um terço.
3. quimioterapia
A quimioterapia pode reduzir em um terço o risco relativo de morte por cancro da mama, mas não melhora a sobrevivência, uma vez que há muitas pacientes que podem alcançar uma cura apenas com cirurgia e terapia hormonal. É necessária mais investigação sobre que tipo de pacientes necessitam de quimioterapia. Sabemos que os testes moleculares, como o Oncotype DX, podem prever o prognóstico dos pacientes. De facto, tais testes também podem ser utilizados para identificar pacientes que podem ser curados com cirurgia e terapia hormonal.
O estudo MINDACT avaliou o valor clínico de adicionar o perfil de expressão genética aos testes clinicopatológicos convencionais para orientar a escolha da terapia adjuvante para pacientes com cancro da mama. Foi concebido para poupar mais pacientes à quimioterapia adjuvante e alcançar uma melhor qualidade de vida.
Este estudo é a primeira tentativa de utilizar a classificação de doentes guiada geneticamente para reduzir o custo do tratamento oncológico, reflectindo não só o conceito de dar o tratamento certo ao doente certo, mas, mais importante ainda, enfatizando que o tratamento desnecessário não deve ser dado a doentes inapropriados.
Claro que, no futuro, precisamos de identificar pacientes de alto risco para um tratamento melhor e mais adequado e explorar melhor como uma melhor classificação de subgrupos de tumores e marcadores biológicos que prevêem a eficácia pode ser incorporada no tratamento adjuvante do cancro da mama. Mesmo quando a quimioterapia é necessária para doentes com cancro da mama, há muito a aprender sobre o desenvolvimento de planos de quimioterapia. Como planear a quimioterapia para reduzir a mortalidade dos pacientes e os efeitos secundários induzidos pela quimioterapia é uma questão que tem de ser considerada.
4. HER2-terapia orientada
O tratamento do cancro da mama entrou na era da tipagem molecular, e o receptor 2 (HER2) do factor de crescimento epidérmico humano é responsável por cerca de 20-30% de todas as pacientes com cancro da mama; o HER2 é um claro indicador de prognóstico do cancro da mama.
A introdução do trastuzumab, o primeiro anticorpo monoclonal humanizado contra o HER2, alterou o prognóstico dos doentes com cancro da mama com HER2 positivos. Todos os estudos clínicos de tratamento adjuvante após o cancro da mama sugerem que a cirurgia mais o tratamento anti-HER2 trastuzumab melhora as taxas de DFS em comparação com a cirurgia isolada, e a maioria dos ensaios clínicos também mostraram melhores taxas de OS.
Para pacientes com grandes massas que não são passíveis de cirurgia de conservação da mama, a quimioterapia adjuvante pré-operatória, a terapia HER2 ou a terapia hormonal podem ser utilizadas para reduzir a carga tumoral e criar as condições para a cirurgia de conservação da mama. O prognóstico é melhor para os pacientes com remissão patológica completa, especialmente aqueles com cancro da mama negativo ao receptor de estrogénio.
As pacientes com cancro da mama localmente avançado são melhor tratadas com quimioterapia adjuvante antes de serem submetidas a mastectomia radical. Para pacientes com cancro da mama inflamatório com sintomas de eritema e edema, o melhor tratamento é a quimioterapia pré-operatória adjuvante seguida de cirurgia ou radioterapia, conforme o caso. Isto porque é pouco provável que estes pacientes sejam receptores hormonais positivos e têm maior probabilidade de serem portadores do gene HER2.
Tratamento do cancro da mama avançado
Os principais objectivos da quimioterapia para o cancro da mama avançado são reduzir os sintomas, controlar a progressão da doença e melhorar a sobrevivência. Na escolha do regime de quimioterapia, também se deve prestar atenção aos efeitos secundários tóxicos causados pela quimioterapia para minimizar a toxicidade do tratamento. Dependendo do subtipo, a sobrevivência mediana após metástases distantes do cancro da mama varia, geralmente entre seis meses e 2,2 anos. Nos últimos 30 anos, a sobrevivência global das doentes com cancro da mama melhorou significativamente, especialmente para os cancros da mama HER2-positivos. O cancro da mama metástático ainda é incurável, mas o tratamento pode ser utilizado para melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida do paciente.
1. terapia hormonal
Para o cancro da mama metastásico receptor de estrogénio, a terapia hormonal é ainda a primeira escolha. A escolha do regime de tratamento hormonal deve basear-se na resposta anterior da doente ao tratamento e se é ou não menopausal. A resistência aos medicamentos é comum e inevitável no tratamento hormonal do cancro da mama metastásico. A questão de como evitar a resistência aos medicamentos é um tema quente da investigação actual. As vias de sinalização mediadas pelo mTOR são altamente activadas no cancro da mama com uma frequência elevada, levando à resistência à terapia hormonal e tornando-se um alvo importante para o tratamento do cancro da mama.
Os resultados de um estudo mostraram que a combinação do inibidor de mTOR everolimus com o isento em pacientes com cancro da mama avançado prolongou o período de progressão sem doença e reduziu significativamente o risco de progressão do cancro em 57% em comparação com o isento apenas.
Everolimus pode produzir efeitos secundários graves, incluindo: estomatite, erupção cutânea, diarreia e fraqueza, e pneumonia é também comum. Estes efeitos secundários devem ser monitorizados durante o tratamento e tratados precocemente se ocorrerem. Everolimus é aprovado na América do Norte e Europa para o tratamento de doentes com cancro da mama com receptores hormonais positivos, HER2-positivos.
2. quimioterapia
A quimioterapia é geralmente utilizada para os seguintes tipos de cancro da mama: cancro da mama resistente à terapia hormonal, cancro da mama receptor-negativo de hormonas, cancro da mama rapidamente progressivo e a maioria dos cancros da mama HER2-positivos. A escolha do regime de quimioterapia deve ser adaptada à condição física da paciente e à natureza do tumor (por exemplo, cancro de mama triplo negativo, HER2-positivo) e à resposta anterior à quimioterapia. A quimioterapia é normalmente um tratamento de curta duração, concluído ao longo de alguns ciclos. Não há uma conclusão uniforme quanto ao número de cursos de quimioterapia necessários.
3.HER2 terapia orientada
Antes do aparecimento dos medicamentos alvo, os doentes com cancro da mama HER2 positivos eram considerados como a categoria com mau prognóstico. Com o advento dos anticorpos monoclonais humanizados que visam o HER2, o prognóstico deste grupo de doentes melhorou significativamente. Trastuzumab em combinação com paclitaxel melhorou significativamente a sobrevivência na terapia neoadjuvante para o cancro da mama HER2-positivo. Os doentes com cancro da mama HER2-positivo que tenham falhado a terapia de trastuzumab podem optar por um pequeno inibidor de cinase molecular, lapatinibe. O Lapatinib está actualmente aprovado para utilização na segunda linha em combinação com capecitabina para o tratamento do cancro da mama HER2-positivo.
Trastuzumab emtansine (T-DM1) é um medicamento anti-corpo acoplado para o tratamento do cancro da mama HER2-positivo. o estudo EMILIA mostrou que o novo medicamento experimental T-DM1 foi melhor tolerado em comparação com a combinação capecitabina/lapatinibe (XL) em 978 doentes com cancro da mama metastásico HER2-positivo, e sobrevida significativamente prolongada sem progressão e sobrevivência global. Como resultado destes novos medicamentos, a sobrevivência mediana das pacientes com cancro da mama metastásico positivo HER2 melhorou significativamente nos últimos três anos.
Gestão das metástases ósseas do cancro da mama
As metástases ósseas ocorrem em 60-80% dos cancros mamários avançados. Os eventos associados ao osso incluem: dores ósseas, fracturas, e compressão da medula espinal. O ácido zoledrónico foi demonstrado em estudos anteriores para reduzir o risco de complicações das metástases ósseas do cancro da mama, com base na sua capacidade de inibir a reabsorção óssea mediada por osteoclasto.
Denosumab (XGEVA) é um anticorpo monoclonal subcutâneo injectado ao XGEVA que se liga ao RANKL, um piercing de membrana ou proteína solúvel essencial para a formação, função e sobrevivência do osteoclastos. Em tumores sólidos com metástases ósseas, a actividade osteoclasta é estimulada por RANKL e XGEVA bloqueia a activação de RANKL, prevenindo eventos associados à medula óssea através deste princípio.
Num recente estudo randomizado controlado, o XGEVA demonstrou ser mais eficaz na redução da incidência de eventos relacionados com a medula óssea em comparação com o ácido zoledrónico. tanto o XGEVA como o ácido zoledrónico podem causar hipocalcemia e devem ser tomados cuidados com o cálcio e a vitamina D. A incidência de osteonecrose da mandíbula em doentes tratados com XGEVA e ácido zoledrónico foi de 0,5-1%. Por conseguinte, deve ter-se o cuidado de manter a higiene oral e evitar o mais possível os procedimentos relacionados com a dentição enquanto se tomam estes medicamentos.
Gestão das metástases cerebrais do cancro da mama avançado
A incidência de metástases cerebrais no cancro de mama HER-2 positivo é maior do que no HER-2 negativo porque a maioria dos medicamentos de quimioterapia, tais como o trastuzumab, não atravessam a barreira hemato-encefálica.
A presença de metástases cerebrais em doentes com cancro da mama é sobretudo indicativa de um mau prognóstico. Para pacientes com múltiplas metástases cerebrais, a radioterapia cerebral completa é o padrão de cuidados, enquanto que para pacientes com metástases cerebrais solitárias ou doenças oligometásticas, a cirurgia subtractiva ou a radioterapia estereotáxica pode ser considerada. Algumas pacientes com metástases cerebrais do cancro da mama também podem ser tratadas com bons resultados.
Perspectivas
A nível genético, o cancro da mama é uma doença altamente heterogénea. Para pacientes com cancro da mama HER2-positivo, a introdução do trastuzumab oferece esperança para este mau prognóstico. A era futura do tratamento do cancro da mama será a era da terapia molecularmente orientada. Nas últimas décadas, o tratamento do cancro da mama passou da tradicional cirurgia e radioterapia radical do cancro da mama para o tratamento multimodal individualizado. medida que os avanços médicos continuam, acredita-se que a sobrevivência e a qualidade de vida dos doentes com cancro da mama melhorará significativamente.