Terapia de iniciação à insulina para diabetes tipo 2–Interpretação das directrizes chinesas para a prevenção e tratamento da diabetes tipo 2 (edição 2010) Yang Guoqing, Departamento de Endocrinologia, Hospital Pequim 301
De acordo com o inquérito epidemiológico sobre diabetes organizado pela Sociedade Chinesa de Diabetes (CDS) em 2008, a prevalência específica da diabetes por idade era de 9,7% em pessoas com mais de 20 anos de idade [1]. As complicações vasculares crónicas da diabetes representam uma grande ameaça para a vida e qualidade de vida dos pacientes, causando grande sofrimento tanto à família como ao paciente individual, e impondo também um pesado fardo económico à família, ao Estado e à sociedade. A complexa patogénese da diabetes mellitus ainda não levou a humanidade a encontrar uma cura, mas um controlo glicémico eficaz pode reduzir ou atrasar significativamente a ocorrência e o desenvolvimento de complicações crónicas da diabetes mellitus [2]. A fim de alcançar uma realização glicémica precoce, eficaz e duradoura, a educação sobre a diabetes, a melhoria da capacidade de gestão autoglicémica dos pacientes, a orientação do estilo de vida e o tratamento medicamentoso racional são todos cruciais. Devido ao rápido desenvolvimento da medicina baseada em evidências na epidemiologia, diagnóstico e tratamento da diabetes nos últimos anos, o CDS publicou em 2011 as Directrizes Chinesas para a Prevenção e Tratamento da Diabetes Tipo 2 em 2010, após ter feito muitas modificações e adições à edição 07 das Directrizes Chinesas para a Prevenção e Tratamento da Diabetes Tipo 2, com base em resultados de pesquisas recentes, especialmente uma grande quantidade de dados médicos baseados em evidências da população da China Continental. Para a maioria dos doentes com diabetes tipo 2, a insulinoterapia pode eventualmente ser necessária para atingir os níveis-alvo de glicose no sangue [3]. A nova versão das directrizes é agora interpretada no que diz respeito à terapia de iniciação à insulina para a diabetes do tipo 2.
1 Terapia de iniciação à insulina basal
As directrizes de 2007 da Associação Americana de Diabetes (ADA) para o tratamento da diabetes estabeleceram a importância da insulina basal no tratamento da diabetes. As directrizes recomendam que, para pacientes com diabetes tipo 2, a adição de insulina basal é a estratégia mais eficaz para o controlo glicémico quando as intervenções no estilo de vida mais um agente hipoglicémico oral (OHA) não estão a controlar bem a glicemia. Na 07ª edição das Directrizes Chinesas sobre Diabetes Tipo 2, também se assinala que a terapia com insulina basal pode ser iniciada quando a HbA1c não é alcançada com 2 ou mais OHAs com base em intervenções no estilo de vida. Os pacientes chineses com diabetes tipo 2 têm uma função pancreática deficiente das células β e uma resistência relativamente leve à insulina, pelo que o início atempado da terapia com insulina basal é uma estratégia de tratamento de acordo com as características da própria diabetes tipo 2 chinesa. A insulina basal não só controla eficazmente a glicemia em jejum e, assim, atinge o total cumprimento das normas de glicemia, mas, mais importante ainda, pode maximizar a preservação de mais funções celulares β e atrasar a progressão da diabetes tipo 2. Actualmente, as insulinas basais em aplicação clínica incluem o chifre comestível neutro de protamina (NPH) e os análogos de insulina de acção prolongada. A nova versão das directrizes afirma que a insulinoterapia é necessária quando os medicamentos hipoglicémicos orais não são eficazes no controlo da glicemia. Entre eles, a insulina basal ainda é o regime de insulina de escolha quando o controlo glicémico não é alcançado no tratamento com OHA. As vantagens de escolher a insulina basal são simplicidade, boa adesão do paciente, melhor controlo da glicemia em jejum e relativamente menos hipoglicémia.
A NPH é a primeira insulina basal utilizada para controlo da glicemia e pode controlar eficazmente a glicemia em jejum, mas como a NPH é uma suspensão de insulina cristalina, os pacientes precisam de a agitar bem antes de cada injecção, a sua absorção tem uma certa variabilidade e a glicemia em jejum flutua, pelo que a incidência de hipoglicemia é maior quando o controlo da glicemia é alcançado. Por conseguinte, também não consegue controlar bem o nível basal de glicose no sangue ao longo do dia. Com o desenvolvimento da tecnologia de biologia molecular e das preparações de insulina, foram desenvolvidas mais insulinas que se conformam à secreção fisiológica de insulina, e a insulina glargina e a insulina digerida são os análogos de insulina de acção prolongada clinicamente disponíveis. A nova versão da directriz afirma que quando apenas se administra insulina, não é necessário utilizar a mesma dose. As novas directrizes afirmam que quando a insulinoterapia basal é utilizada apenas, não é necessário interromper os insulino-agonistas e adoptar uma insulina basal combinada com o regime OHA.
O estudo INSIGHT [5] publicado em 2006 examinou os efeitos de diminuição do glucose-baixo da insulina glargina e estratégias convencionais de tratamento em pacientes com diabetes tipo 2 de duração diferente da doença. 405 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com medicamentos orais de 0 a 2 foram randomizados para receberem insulina glargina e tratamento convencional. O grupo da insulina recebeu injecções nocturnas de insulina de glargina numa dose inicial de 10 U, ajustada a um objectivo de glicose de jejum <5,5 mmol/L. O grupo de tratamento convencional recebeu medicação oral sob a orientação de um médico, e a dose foi ajustada com o objectivo de glicemia em jejum <5,5 mmol/L e HbA1c <7,0%. No final de 24 semanas de tratamento, a proporção de pacientes com 2 HbA1c <6,5% consecutivos foi 68% mais elevada no grupo da insulina do que no grupo de tratamento convencional. Este estudo mostrou que a eficácia do início atempado da terapia com insulina basal era mais clara do que a terapia optimizada de OHA em pacientes com fraco controlo glicémico sobre OHA. O estudo Treat-to-Target [6] foi um estudo multicêntrico randomizado e aberto, controlado por grupo paralelo, que inscreveu 756 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com controlo glicémico deficiente em um ou dois tratamentos de OHA, para além da terapia original de OHA Um total de 756 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que tinham controlo glicémico deficiente com um ou dois tratamentos de OHA foram inscritos no estudo. Como resultado, tanto o grupo NPH como o grupo da insulina glargina apresentaram diminuições significativas em HbA1c e glicose plasmática de jejum (FPG) após o tratamento, e os efeitos da redução da glicose foram comparáveis. Contudo, o número de pacientes com hipoglicémia nocturna sintomática foi muito menor no grupo da insulina glargina do que no grupo NPH (532 U886, P < 0,002). A incidência de hipoglicemia nocturna com HbA1c ≤ 7% e não documentada foi de 33,2% e 26,7% nos dois grupos no ponto final primário, respectivamente, sendo o grupo da insulina glargina significativamente melhor do que o grupo NPH (P < 0,05). Isto sugere fortemente que o primeiro tem mais probabilidades de atingir HbA1c ≤ 7% e hipoglicémia nocturna menos frequente quando a insulina de glargina é injectada à hora de dormir em comparação com o NPH. o estudo LEAD [7] e o estudo LANMET [8] compararam a eficácia e segurança do tratamento com glimepirido e metformina com NPH, respectivamente. o estudo LEAD registou um total de 695 pacientes que tinham tomado previamente agentes hipoglicémicos orais durante pelo menos 6 meses Os pacientes com diabetes tipo 2 foram aleatorizados em três grupos e administrados NPH ao deitar, insulina glargina ao deitar e insulina glargina ao pequeno-almoço, para além de 3 mg de glimepiride (Amoril) ao pequeno-almoço, e a dose de insulina foi ajustada para atingir uma FPG de <5,6 mmol/L durante um total de 24 semanas. O estudo mostrou que o HbA1c foi significativamente reduzido nos três grupos após o tratamento, mas o efeito de diminuição do glucose-baixo da injecção de insulina glargina antes do pequeno-almoço foi melhor do que o da injecção de insulina glargina ou NPH ao jantar. A redução significativa de HbA1c nos três grupos ocorreu basicamente com cerca de 2 meses, podendo depois durar 24 semanas, mas o efeito de manutenção foi melhor no grupo da injecção de insulina de glargina antes do pequeno-almoço. O ensaio definiu o HbA1c ≤ 8,0% como eficaz para o tratamento. A eficiência do tratamento dos três grupos foi de 43,9% no grupo de injecção de jantar NPH, 53,8% no grupo de injecção de jantar de insulina glargina, e 57,9% no grupo de injecção de pequeno-almoço de insulina glargina, e o grupo de insulina glargina foi significativamente mais elevado do que o grupo NPH. A incidência de hipoglicemia nocturna nos três grupos foi de 38,2%, 22,9% e 16,5%, respectivamente. Os resultados do estudo LANMET, publicados em 2006, reafirmaram estes resultados. 110 doentes com OHA (mais de 90% sulfonilureia + metformina) com eficácia insatisfatória doentes diabéticos do tipo 2 tratados com insulina glargina mais metformina ou NPH mais metformina, respectivamente, mostraram uma diminuição média em HbA1c de 2,4% após 9 meses. A insulina glargina mostrou mais uma vez excelentes benefícios na redução da incidência de hipoglicemia e um melhor controlo da hiperglicemia pré-dinheiro.
Outro novo análogo de insulina de acção prolongada é a insulina diste, que, tal como a insulina glargina, tem uma duração de acção superior a 24 horas e caracteriza-se por menor variabilidade, menor efeito no peso corporal e menor irritação local no local da injecção. atingir o objectivo de controlo glicémico de HbA1c <7% e, nas últimas 4 semanas, quase 50% atingiu o objectivo de controlo de HbA1c <7% sem a ocorrência de hiperglicemia. Vários outros estudos demonstraram consistentemente que um controlo glicémico significativamente melhorado foi acompanhado por um risco significativamente menor de hipoglicemia nocturna com insulina detergente do que com NPH, com um multicêntrico, aberto, aleatorizado, estudo paralelo em 504 pacientes com diabetes tipo 2 demonstrando ainda mais que, após 20 semanas de tratamento, uma vez por dia a insulina detergente e o NPH conseguiram um controlo glicémico semelhante, mas em comparação com o NPH, o grupo nocturno de insulina detergente tinha tudo e a hipoglicemia nocturna foi significativamente reduzida em 53% (P=0. 019) e 65% (P=0,031), respectivamente [10].Hermansen et al [11] compararam a eficácia e segurança da combinação de insulina detergente e NPH com tratamento OHA em 476 pacientes com diabetes tipo 2 e mostraram que o HbA1c diminuiu até 1,8% no grupo da insulina detergente e que o grupo da insulina detergente estava associado Acima de tudo, o ganho de peso foi também significativamente menor no grupo de tratamento NPH (1,2 kgU2,8 kg, P < 0,001). O ganho de peso associado à insulinoterapia pode ser um obstáculo importante para que os pacientes alcancem um controlo glicémico adequado. Um grande conjunto de provas sugere que a insulina detergente pode reduzir o ganho de peso em pacientes diabéticos enquanto controla eficazmente a glicemia. Um estudo realizado em doentes com diabetes tipo 2 mostrou que um controlo glicémico semelhante foi alcançado após 52 semanas de dose de 1 dia de disulfiram versus tratamento com glargina insulina, mas o ganho de peso foi significativamente menor no grupo do disulfiram do que no grupo da glargina (2,3 kgU3,9 kg, P < 0,000 1). Outros 1863 doentes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com insulina diste ou glargina durante 3 meses tinham melhorado significativamente o controlo glicémico, mas os doentes do grupo da insulina diste tiveram uma perda de peso de 0,5 kg (P < 0. 000 1) e aqueles com IMC (índice de massa corporal) >35 kg/m2 tiveram uma perda de peso de até 1,5 kg (P < 0,000 1) [12].Cinco ensaios clínicos envolvendo diabetes tipo 2 mostraram uma vantagem de peso significativa da insulina detergente em comparação com a insulina NPH ou a insulina glargarina. Entre eles, o estudo de Philis-Tsimikas et al. mostrou que o ganho de peso era menor no grupo tratado com digitonina do que no grupo NPH com controlo glicémico semelhante (0,7 kg e 1,6 kg, P=0,005). Uma meta-análise de seis ensaios clínicos multicêntricos, abertos e aleatorizados mostrou uma vantagem de peso com um melhor controlo glicémico com insulina desproporcionada em comparação com o NPH [13].
Relativamente à utilização de terapia de iniciação à insulina basal, a nova versão das directrizes declara que a combinação de insulina humana de acção intermédia ou um análogo de insulina de acção prolongada é dada à hora de dormir, para além da terapia hipoglicémica oral contínua. A dose inicial é de 0,2 U/(kg・d). A dosagem de insulina é ajustada de acordo com o nível de glicemia em jejum do paciente, geralmente a cada 3-5 dias, e 1-4 U de cada vez, de acordo com o nível de glicemia até ser atingido o padrão de glicemia em jejum. Se o controlo da glicemia em jejum for satisfatório mas o HbA1c não atingir o padrão após 3 meses, deve ser considerado o ajustamento do regime de tratamento com insulina.
2 Terapia de iniciação à insulina pré-misturada
A insulina pré-misturada é uma preparação de insulina que pré-mistura insulinas de acção rápida e de acção intermédia numa determinada proporção, que pode satisfazer tanto as necessidades de refeição como as necessidades de insulina basal. Dependendo da estrutura química da insulina, esta é dividida em insulina humana pré-misturada e análogos de insulina pré-misturada. Em comparação com a insulina humana pré-misturada, os análogos de insulina pré-misturada estão mais próximos da secreção fisiológica de insulina e têm mais vantagens no controlo glicémico, especialmente no controlo glicémico pós-prandial e na redução da incidência de hipoglicémia, bem como na flexibilidade da dosagem [14].
A nova versão das directrizes recomenda que os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 possam iniciar a medicação oral combinada e a terapia com insulina se a sua glicemia ainda não atingir o padrão baseado em mudanças no estilo de vida e medicação hipoglicémica oral combinada. Para além da insulina basal, está também disponível um regime de iniciação à insulina pré-misturada uma ou duas vezes por dia, dependendo da situação específica do paciente.
Num grande estudo observacional, 71,4% dos 21.729 pacientes chineses com diabetes tipo 2 que participaram no estudo foram tratados com insulina de mentol difásico 30 durante 26 semanas, e 71,4% tiveram HbAlc <7%; os pacientes que não receberam tratamento prévio tiveram uma diminuição média de HbAlc e glicose de jejum de 3. 27% e 6,06 mmol/L, e os pacientes que apenas tinham recebido OHA tiveram uma diminuição média de HbAlc e glicose em jejum diminuiu em média 2,57% e 4,54 mmol/L em pacientes tratados apenas com OHA [15]. Num estudo de Bebakar et al [16], 192 pacientes com diabetes tipo 2 foram randomizados numa razão de 2U1 para insulina 30 de mentol difásico e terapia hipoglicémica oral, e os pacientes que receberam duas vezes por dia insulina 30 de mentol difásico tiveram uma diminuição de 1,34% no HbAlc, significativamente melhor do que os 0,67% no grupo da droga oral (p < 0,01). No estudo INITIATE, pacientes sem tratamento prévio com insulina e com HbAlc ≥ 8% foram aleatoriamente atribuídos para receberem ou duas doses diárias de insulina bifásica de mentol 30 ou uma dose diária de insulina de glargina, e após 28 semanas, a diminuição do HbAlc foi mais significativa nos pacientes tratados com insulina bifásica de mentol 30 do que nos tratados com insulina de glargina [(-2. 79 0,11) %U ( -2,36 0,11)%, P < 0,01]; a proporção de pacientes que obtiveram HbAlc < 7,0% no grupo tratado com insulina bifásica 30 e no grupo tratado com insulina glargina foi de 66% e 40%, respectivamente (P < 0,001) [17]. A nova versão das directrizes recomenda que o controlo da dieta e o exercício devem ser continuados após o início da insulinoterapia, e a educação dos pacientes deve ser reforçada para encorajar e orientar os pacientes a realizar testes de autoglucose para facilitar o ajuste da dose de insulina e prevenir a hipoglicemia, e os proliferadores de insulina devem ser descontinuados enquanto utilizam a insulinoterapia pré-misturada duas vezes por dia. A utilização de insulina pré-misturada duas vezes por dia é a seguinte: a dose inicial de insulina pré-misturada é de 0,4-0,6 U/(kg・d), distribuída na proporção de 1 U1 antes do pequeno-almoço e antes do jantar. A dosagem de insulina antes do pequeno-almoço e antes do jantar é ajustada de acordo com a glicemia de jejum, glicemia após o pequeno-almoço e glicemia antes e depois do jantar, respectivamente, a cada 3 a 5 dias, e a dosagem é ajustada de 1 a 4 U de cada vez, de acordo com o nível de glicemia até ser atingido o padrão de glicose no sangue.
Se os pacientes não puderem aceitar 2 injecções diárias no início, também pode ser utilizada 1 dose diária de insulina pré-misturada como regime inicial de insulina. No estudo 1-2-3, os pacientes que não tinham sido tratados com insulina ou que tinham sido previamente tratados com insulina glargina ou insulina humana que não cumpria os padrões glicémicos foram trocados para insulina difásica de mentol 30 uma vez por dia, o que permitiu a 41% dos pacientes alcançar um HbAlc de 7,0% ou menos; a troca para duas injecções diárias em pacientes que ainda não cumpriam os padrões glicémicos permitiu a 70% dos pacientes alcançar um HbAlc de <7,0% [18 ]. As novas directrizes recomendam que a dose inicial de injecções de insulina pré-misturada uma vez por dia seja geralmente 0,2 U/(kg・d), dada antes do jantar. Se FPG estiver entre 4,4 e 6,1 mmol/L e HbAlc > 7% com 1 injecção diária de insulina pré-misturada, ou FPG > 6,1 mmol/L e hipoglicemia ocorre quando a dose de injecção é ajustada, o tratamento pode ser alterado para insulina difásica de mentol 30 duas vezes por dia [19]. Se a glicemia em jejum ≤6.1 mmol/L, 3 U é injectada antes do pequeno-almoço; se a glicemia em jejum >6,1 mmol/L, 6 U é injectada antes do pequeno-almoço. a dose de insulina é ajustada a cada 3 a 5 dias de acordo com os níveis de glicemia do paciente antes do pequeno-almoço e antes do jantar até que o controlo glicémico seja alcançado. Pode ser combinado com metformina, mas, em princípio, os estimulantes insulínicos devem ser interrompidos.
3 Terapia intensiva de insulina
A nova versão das directrizes também indica que, para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inicial com glicemia elevada, a medicação oral é difícil de conseguir um controlo glicémico satisfatório e melhorar os sintomas hiperglicémicos a curto prazo, e a insulinoterapia pode ser utilizada por um curto período de tempo. Num estudo doméstico [20], 138 novos pacientes diabéticos do tipo 2 com glicemia de jejum >11,1 mmol/L receberam 2 semanas de tratamento intensivo com infusão subcutânea contínua de insulina (CSII), e 126 pacientes tiveram um bom controlo glicémico numa média de 6,3 ± 3,9 dias. Os pacientes tiveram um bom controlo glicémico em 6,3 ± 3,9 dias, e 72,6%, 67,0%, 47,1% e 42,3% dos pacientes tiveram níveis normais de glicemia em 3, 6, 12 e 24 meses após o final do tratamento do CSII, respectivamente. Também estudaram pacientes com hiperglicemia grave que receberam terapia intensiva com insulina [múltiplas injecções diárias (MDI ou CSII) e OHA (gliclazida e/ou metformina), respectivamente, em pacientes com diabetes do primeiro episódio tipo 2 [21], e 92% do total de 382 pacientes de ambos os grupos atingiram os objectivos de controlo glicémico numa média de 8 dias (o jejum e as 2 horas de glicose pós-prandial foram inferiores a 110 mg/dl e 144 mg/dl, respectivamente), e os fármacos com baixo teor de glucosidade foram descontinuados 2 semanas depois de o objectivo glicémico ter sido atingido e de terem sido dadas apenas intervenções de estilo de vida. Os doentes que foram previamente tratados com insulina atingiram o padrão em mais casos do que os do grupo OHA, e o tempo necessário para atingir o padrão foi significativamente mais curto do que os tratados com OHA. HOMA-B (islet beta-cell function index) e HOMA-IR (insulin resistance index) foram semelhantes em ambos os grupos após a interrupção, mas 1 ano após a interrupção, a taxa de remissão foi significativamente mais elevada no grupo insulino-intensificado (MDI: 45%, CSII: 51%) do que no grupo OHA (27%), e a resposta aguda à insulina foi significativamente mais baixa no grupo OHA, enquanto que foi semelhante à do grupo insulino-intensificado após o tratamento. Outro estudo comparando os efeitos da terapia com insulina e OHA (glifenilureia) no controlo glicémico e na função celular β na diabetes primária tipo 2 também constatou que o controlo glicémico a longo prazo e a função celular β foram significativamente melhores no grupo tratado com insulina do que no grupo tratado com OHA [22]. Além disso, não houve diferença na alteração do peso corporal entre os grupos tratados com insulina e tratados com OHA nestes estudos, e não ocorreram eventos hipoglicémicos graves. Estes estudos mostram que o tratamento intensivo com insulina em doentes com diabetes inicial tipo 2 com níveis elevados de glicose no sangue melhora significativamente a resistência à insulina e diminui a função celular causada pela hiperglicemia β. Naturalmente, o plano de tratamento deve ser ajustado de acordo com a condição quando a hiperglicemia é controlada e os sintomas são aliviados, tais como a mudança para terapia medicamentosa oral ou terapia nutricional médica e terapia de exercício físico isolada. Deve prestar-se atenção ao reforço da monitorização da glucose no sangue, ajustar a dose de insulina a tempo e prestar atenção para evitar tanto quanto possível a hipoglicémia.
Em conclusão, os doentes com diabetes mellitus tipo 2 devem iniciar imediatamente a terapia com insulina quando o controlo glicémico não for alcançado por 2 ou mais tipos de tratamento OHA. Em particular, os análogos de insulina pré-misturados têm as vantagens de uma utilização mais flexível e conveniente e uma baixa incidência de eventos hipoglicémicos. Portanto, os clínicos devem seguir as directrizes na prática clínica, combinar as características clínicas específicas dos pacientes, e concentrar-se na individualização ao escolher o regime inicial de tratamento com insulina.
[1] Autor correspondente: G. Yang Email: [email protected]