>br />Com o desenvolvimento do envelhecimento da população, como o país mais populoso do mundo, a China entrou numa sociedade de envelhecimento irreversível, a doença de Alzheimer (AD) como uma grande ameaça para a saúde física e mental dos idosos, tornou-se o “inimigo público” do mundo “AD é uma doença neurodegenerativa comum.
>br />AD é uma doença neurodegenerativa comum, que se manifesta principalmente como uma diminuição progressiva da memória, disfunção cognitiva, mudança de personalidade e de linguagem, e outros sintomas neuropsiquiátricos, afectando assim seriamente as funções sociais, ocupacionais e vitais dos pacientes, e levando eventualmente à morte.
>br />A prevalência da DA aumenta com a idade, variando de cerca de 5% em pessoas com mais de 65 anos a 20% em pessoas com mais de 85 anos. Uma vez visados por este “assassino”, os idosos perderão gradualmente a sua capacidade de viver de forma independente e necessitarão de cuidados e enfermagem a longo prazo, resultando num grande consumo de recursos humanos, materiais e financeiros, o que traz uma pesada carga económica para o desenvolvimento social. Como derrotar este “inimigo nacional” é de grande importância para o nosso país e para o mundo. Neste documento, iremos analisar brevemente o progresso da terapia medicamentosa relacionada com os principais mecanismos da patogénese AD em 2014.
1.Acetylcholinesterase inibidores (AChEI)
Acetylcholine (ACh) é um neurotransmissor importante no cérebro e é libertado por neurónios colinérgicos. Quando o corpo analisa novos estímulos, os neurónios colinérgicos anteriores basais são activados e a libertação de ACh no córtex, hipocampo e outras regiões cerebrais é alterada com actividades cognitivas tais como a memória de aprendizagem e o comportamento exploratório. Estudos anteriores mostraram que uma diminuição dos neurónios colinérgicos em doentes com AD leva a uma diminuição da síntese, armazenamento e libertação de ACh, seguida de sintomas clínicos dominados por deficiências de memória e de reconhecimento. Assim, surgiu o mecanismo terapêutico do AChEI para a doença de Alzheimer.
Em 2014, Paroni G et al. descobriram que a proteína O1 da cabeça do garfo (FOXO1) foi associada ao processo de stress oxidativo na AD através do seu estudo. e ao avaliar a relação entre o locus FOXO1 e a eficácia dos medicamentos AChEI na AD esporádica, verificaram que os pacientes com menor eficácia tinham uma maior frequência de FOXO1rs7981045G/G genótipo em comparação com aqueles com melhor eficácia com medicamentos AChEI, e a análise de regressão logística (logística) também confirmou que os pacientes com genótipo G/G tinham um paciente com genótipo G/G também confirmou uma resposta mais fraca aos medicamentos AChEI.
Correntemente, o AChEI tornou-se o medicamento mais utilizado no tratamento da doença de Alzheimer, desempenhando um papel de base.
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2. antagonistas dos receptores de glutamato
>br />As perturbações de neurotransmissão glutamatéricas desempenham um papel importante na progressão da AD, e o glutamato pode induzir excitotoxicidade e morte dos neurónios através dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) durante a patogénese da AD. Assim, tanto a deterioração progressiva da função sináptica glutamatérica como a progressão da excitotoxicidade são parte da patogénese da AD.
O antagonista do receptor glutamato memantine é eficaz no tratamento da AD
>br />Memantine, um antagonista específico e não competitivo dos receptores de NMDA, tem sido amplamente utilizado no tratamento de pacientes com AD moderada a grave.
Duas recentes experiências aleatórias e duplo-cego controladas no Japão mostraram que a DA memantina é eficaz e bem tolerada na DA de moderada a grave, especialmente na atenção, na prática, na capacidade visuoespacial e na linguagem, e também mostrou melhorias significativas nos sintomas comportamentais e psicológicos psiquiátricos.
Cédric? Cédric Annweiler et al. também mostraram pela primeira vez que a combinação de memantina com vitamina D inibiu as alterações degenerativas nos neurónios corticais expostos a β-amilóide (Aβ) e neurotoxicidade do glutamato, e que esta inibição foi mais forte quando a memantina foi combinada com vitamina D do que quando os dois medicamentos foram utilizados sozinhos.
No entanto, Dysken MW et al. descobriram que o uso de 2000 UI/d de vitamina E sozinha retardou o défice cognitivo em doentes com AD ligeira a moderada, em comparação com o uso de memantina sozinha ou a sua combinação com vitamina E, reduzindo assim a carga do cuidador. Este resultado confirma também o que os cientistas suspeitavam já em 2013.
Meperidina pode funcionar melhor em combinação com medicamentos do tipo AChEI
Em Julho de 2014, um ensaio de medicamentos fase III duplo-cego, controlado por placebo, nos Estados Unidos mostrou que a combinação de medicamentos memantine com AChEI era mais rentável do que apenas os medicamentos AChEI no tratamento de pacientes com AD moderada a grave. Outros estudos retrospectivos também mostraram que o uso combinado a longo prazo de memantine e AChEI no tratamento de pacientes idosos com AD pode atrasar significativamente a progressão da disfunção cognitiva e evitar eficazmente a ocorrência de ansiedade e comportamento agressivo nos pacientes.
Em Dezembro do mesmo ano, o gigante genérico global Actavis e a parceira Adamas Pharmaceuticals anunciaram que o novo medicamento combinado namzaric tinha sido aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com AD moderada a grave que estão a receber tratamento estável com cloridrato memantino e cloridrato do donepezil. para comercializar este ano.
>br />Namzaric é uma cápsula oral de uma vez por dia que consiste numa dose fixa de memantine e donepezil para pacientes que actualmente tomam memantine (10 mg duas vezes por dia; ou 28 mg comprimidos de libertação prolongada uma vez por dia) e donepezil (10 mg). Além disso, a cápsula pode ser aberta e o conteúdo espalhado pelos alimentos para facilitar a administração em doentes que possam ter dificuldade em engolir.
A combinação de memantine e donepezil é um regime de tratamento comprovado para pacientes com DA moderada a grave. namzaric ajuda a reduzir a carga de medicação diária e a melhorar a adesão do paciente. namzaric inclui 2 doses, 28mg/10mg e 14mg/10mg, podendo esta última ser utilizada em pacientes com insuficiência renal grave.
Prior a isto, dos 5 medicamentos aprovados pela FDA para o tratamento da AD, todos os 4 (tacrina, donepezil, galantamina, e carboplatina) eram AChEI, excepto a memantina, que é um antagonista dos receptores NMDA.
Os resultados dos estudos acima mencionados mostram que os antagonistas dos receptores de AChEI e glutamato se tornaram hoje os medicamentos de primeira linha no tratamento da AD, especialmente para pacientes com AD moderada a grave. Ao mesmo tempo, os resultados dos novos medicamentos terapêuticos para a AD que estão a ser pesquisados nos últimos anos no país e no estrangeiro são também muito promissores.
3.Drugs para Aβ hipótese de toxicidade
A hipótese de toxicidade Aβ é a teoria dominante na patogénese da AD. O Aβ é principalmente causado pelo metabolismo anormal da proteína precursora amilóide (APP) através de α, β e γ secretase, e o Aβ é neurotóxico.
>br />Uma nova direcção do tratamento da AD foi proposta, mas os resultados do estudo não foram satisfatórios
Em 2014, foram realizados vários ensaios clínicos nesta área. Lore (RoherAE) et al. realizaram um ensaio clínico de 76 semanas em doentes com AD patologicamente confirmada com o semagacestato inibidor da gama-secretase. o ensaio examinou Aβ níveis no líquido cefalorraquidiano de sujeitos antes e depois da intervenção, bem como os genes BACE1, PS-1, APP e as suas proteínas expressas hidrolisadas para produzir o APP- CT99, APP-CT83 e γ produtos de hidrólise secretase. O estudo mostrou um aumento exponencial nos níveis de Aβ no cérebro dos sujeitos em comparação com o grupo de controlo, enquanto não houve alterações significativas nos níveis de APP, β-secretase, γ-secretase e seus hidrolisados, ou níveis CT99/CT83. Este ensaio é o primeiro estudo do semagacestat em humanos, mas os resultados que representa não descrevem adequadamente os efeitos terapêuticos dos inibidores da APP γ-secretase em pacientes com AD.
>br />Um ensaio clínico com droga fase III conduzido por Doody RS et al. sobre solanezumab, um anticorpo monoclonal humano que liga preferencialmente amilóide solúvel, mostrou que não melhorou a disfunção cognitiva em pacientes com AD, semelhante aos resultados obtidos por Salloway S et al. num estudo de uma droga semelhante, bapineuzumab. Além disso, um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo de PF-04447943, um potente inibidor selectivo da fosfodiesterase 9A, mostrou que embora seguro e bem tolerado, não houve nenhuma alteração significativa na melhoria cognitiva, comportamental, ou global dos sujeitos em comparação com os controlos após 12 semanas de tratamento. Um estudo semelhante realizado por GalaskoD et al. também mostrou que esse receptor para produtos finais avançados de glicosilação (RAGE) inibidor PF-04494700 não era significativamente eficaz em doentes com AD ligeira a moderada e podia mesmo exacerbar o grau de comprometimento cognitivo.
Em termos de experiências em animais, vários estudos utilizando ratos transgénicos APP e PS-1 como modelos ilustraram e analisaram múltiplos alvos para inibir a produção de Aβ, sugerindo novas direcções para os agentes terapêuticos da AD.
Overtudo, não houve nenhum fármaco definitivo que inibisse o início ou desenvolvimento da AD em termos de toxicidade da Aβ em 2014. A falta de tais descobertas pode dever-se à pequena dimensão da amostra dos ensaios, ao efeito limitado da terapia com um único alvo, ao tempo de intervenção tardia, ou à dificuldade em avaliar a relevância dos medicamentos correspondentes para a sua eficácia devido a influências externas.
Resultados dos estudos de intervenção precoce são esperados
Estudos anteriores mostraram que o depósito de Aβ ocorre no cérebro de pacientes com AD vários anos antes do início dos sintomas, e portanto, o depósito de Aβ já ocorreu e é quase irreversível quando os ensaios de medicamentos são conduzidos com pacientes com AD como sujeitos.
>br /> Para resolver este problema, a Universidade de Washington conduziu recentemente um ensaio clínico de medicamentos em portadores assintomáticos de mutação, conhecido como a Rede Dominantemente Herdada de AD – Componente do Ensaio de Medicamentos (DIAN-TU), um ensaio de medicamentos aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase II/III multicêntrico, usando O objectivo do estudo de 2 anos era investigar a segurança, tolerabilidade e eficácia destes dois medicamentos, bem como observar alterações nos níveis de Aβ no líquido cefalorraquidiano dos sujeitos, usando os anticorpos monoclonais gantenerumab e solanezumab como os medicamentos de teste. Os sujeitos eram assintomáticos ou tinham demência leve [Clinical Dementia Rating Scale (CDR) = 0,5-1] e estavam dentro da faixa etária de (idade no início da DA na família – 15 anos, idade no início da DA na família + 10 anos). DIAN-TU foi estabelecida em Dezembro de 2012 e, em Setembro de 2014, tinha inscrito quase 200 portadores de mutação. O estudo está actualmente a ser vigorosamente prosseguido, e em 2015, a China juntar-se-á a ele como um novo país piloto.
Além disso, um ensaio clínico de medicamentos crenezumab realizado na Colômbia em 2013 visou também uma população AD pré-clínica (contendo a mutação genética PSEN1, E280A) e sujeitos testados para alterações no líquido cefalorraquidiano Aβ níveis.
Os resultados destes dois estudos são de grande interesse para os estudiosos de todo o mundo, pois proporcionam uma intervenção muito precoce em portadores de AD assintomáticos ou apenas ligeiramente sintomáticos, evitando os efeitos de grandes depósitos irreversíveis de Aβ no cérebro do sujeito sobre a eficácia do medicamento. Esperamos que este ensaio clínico de medicamentos relacionados com biomarcadores da AD abra a porta ao tratamento da AD e dê esperança aos pacientes com AD.
4.Drugs visando a proteína Tau
Em condições normais, a proteína Tau humana é fosforilada e desfosforilada, e as duas estão em equilíbrio. No entanto, em doentes AD, este equilíbrio é quebrado e a proteína Tau torna-se hiperfosforilada. A capacidade da proteína Tau fosforilada de se ligar a microtubos é grandemente reduzida, e eventualmente grandes quantidades de proteína Tau fosforilada são gradualmente depositadas para formar filamentos duplos de hélice e emaranhados neurofibrilares. Além disso, foi demonstrado que o depósito de fibras de Aβ pode induzir a agregação da proteína Tau, enquanto a agregação anormal da proteína Tau também pode promover o depósito de Aβ, sugerindo que estas duas alterações patológicas promovem uma à outra e, em conjunto, causam a ocorrência de AD. Por conseguinte, a proteína Tau, tal como a Aβ, é um alvo importante para o desenvolvimento de medicamentos para a AD. Como mencionado anteriormente, o desenvolvimento de medicamentos para Aβ atingiu recentemente um impasse, e cada vez mais investigadores têm mudado o seu foco para a investigação de medicamentos que visam as proteínas de Tau. Os alvos podem ser divididos em três tipos principais, nomeadamente inibidores de agregação da proteína Tau, complexos que promovem a Tau proteólise, e inibidores da hiperfosforilação da proteína Tau.
MTC foi considerado por muitos investigadores como um dos inibidores mais promissores da agregação da proteína Tau porque não só actua como um antioxidante, mas também reduz a oligomerização Aβ, e mais importante, o MTC tem um melhor efeito inibidor na agregação da proteína Tau. estudos clínicos fase II do MTC demonstraram o seu efeito terapêutico em doentes com AD moderada, e estão a ser iniciados estudos clínicos fase III. Em 2014, um estudo mostrou que um novo azul de metileno reduzido estável (LMTX) melhorou significativamente a tolerabilidade do tratamento da AD.
O duplo gene específico da tirosinase 1A (DYRK1A) regulado pela fosforilação da quinase é localizado na região correspondente do gene da síndrome de Down no cromossoma 21 e é observado em doentes com síndrome de Down com AD inicial, sugerindo que este gene pode estar de alguma forma associado a alterações patológicas em Aβ e à fosforilação da proteína Tau no cérebro de doentes com AD inicial. Isto levou a uma série de estudos em 2014 sugerindo que certos alvos terapêuticos potenciais podem ser capazes de inibir a fosforilação da proteína Tau induzida por DYRK1A, a produção de Aβ e os efeitos de Aβ nas proteínas Tau fosforiladas, por exemplo, a agregação da proteína Tau.
Para experiências com animais, Castro-Alvarez JF et al. descobriram que a eliminação do gene da proteína quinase 5 (CDK5) dependente do ciclo inverteu a agregação de Tau no cérebro de animais experimentais, o que pode ter um efeito no tratamento da AD. Adwan L et al. descobriram que o ácido tolfenâmico reduziu os níveis de proteínas relacionadas com a AD, tais como Aβ, Tau e CDK5, no cérebro, aumentando a possibilidade de um novo medicamento.
Existem muitos mais estudos como estes, mas isto ainda está muito longe da proposta de um novo medicamento.
Disto, podemos concluir que embora tais medicamentos que visam a proteína Tau possam ter uma boa tendência para bloquear o processo da doença e melhorar o prognóstico dos pacientes, no entanto, uma vez que a AD é uma doença abrangente em que estão envolvidos factores genéticos e ambientais, uma única hipótese não pode explicar todas as características patogénicas da AD, e esses novos medicamentos geralmente só têm um efeito de bloqueio numa parte da DA, que pode ser a base do medicamento acima referido. Esta pode ser a principal razão pela qual os medicamentos acima mencionados foram eficazes em estudos básicos e pré-clínicos, mas falharam em repetidos ensaios clínicos de fase III.
⑤ Conclusão
>br />Em conclusão, da situação actual, é de grande importância clínica intervir na fase muito precoce da doença AD ou mesmo antes do aparecimento da doença, e encontrar um fármaco alvo múltiplo que possa atacar este “inimigo universal” a partir de muitos aspectos, que é o núcleo do futuro desenvolvimento e investigação de fármacos.