O mieloma múltiplo é propenso à hipercalcemia. Uma vez que as células do mieloma destroem as células ósseas normais, uma grande quantidade de cálcio contido nas células ósseas entrará na corrente sanguínea, causando assim facilmente a hipercalcemia. Se ocorrer hipercalcemia, esta manifesta-se frequentemente como falta de apetite, náuseas, vómitos, obstipação, fraqueza, etc. Em casos graves, pode causar uma consciência turva e letargia. Quando a hipercalcemia está presente, para além da quimioterapia combinada, é necessário administrar grandes quantidades de líquidos e utilizam-se diuréticos para promover a excreção do cálcio. Em alguns casos, é necessária a hemodiálise, que pode reduzir rapidamente o cálcio. Os pacientes devem também ser encorajados a serem tão activos quanto possível para reduzir a descalcificação óssea e para prevenir e reduzir a hipercalcemia.