Aricept Comprimidos revestidos com película Aricept
1.Properties
O nome químico de Donepezil é (±)-2,3-bis-hidroxi-5,6-bimetoxi-2-{[1-(fenilmetil)-4-quanidinil]metil}-1H-inden-1-um cloridrato. A fórmula molecular é C24H29NO3Cl. O peso molecular é 415,96. Os ingredientes inactivos deste medicamento são lactose mono-hidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e estearato de magnésio.
2.Pharmacological efeitos
>br />Farmacodinâmica O cloridrato de Donepezil é um inibidor específico e reversível da acetilcolinesterase, uma enzima que existe principalmente no cérebro. O efeito inibidor do cloridrato de donepezil nas experiências in vitro de acetilcolinesterase é 1252 vezes mais forte do que o da butirilcolinesterase, que existe principalmente fora do sistema nervoso central. Em ensaios clínicos, os pacientes com demência do tipo Alzheimer que receberam 5 mg ou 10 mg deste fármaco oralmente uma vez por dia tiveram 63,6% e 77,3% de inibição da actividade da acetilcolinesterase (membrana eritrocitária), respectivamente, em estado estacionário.
A inibição da actividade da acetilcolinesterase eritrocitária (AChE) pelo cloridrato de donepezil foi associada a alterações na escala ADAS-cog, uma escala sensível que examina certos aspectos da função cognitiva. O potencial do cloridrato de donepezil para alterar os processos neuropatológicos primários da doença não foi estudado.
>br />3. Informação de segurança pré-clínica
Testes extensos em animais mostraram que o medicamento tem poucos efeitos para além de um efeito farmacológico de neuroexcitação colinérgica. Não se observaram efeitos teratogénicos do cloridrato de donepezil em ensaios de mutação bacteriana de Ames revertente ou ensaios de mutação in vitro de linfoma para a frente em ratos. Foram observados alguns efeitos teratogénicos em experiências in vitro, mas apenas em concentrações significativamente tóxicas para as células e em concentrações superiores a 3000 vezes a concentração em estado estacionário em doentes em ensaios clínicos. Num modelo in vivo de micronúcleo em ratos, o cloridrato de donepezil não teve efeito teratogénico. Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e coelhos, não houve provas de potencial carcinogénico. O cloridrato de Donepezil não teve efeito na função reprodutiva em ratos e não foi teratogénico em ratos e coelhos, mas teve um ligeiro efeito na sobrevivência precoce de nados-mortos e ninhadas quando administrado a ratos grávidos em 50 vezes a dose humana.
4.Pharmacokinetics
>br />Farmacocinética Absorção: o pico de concentração plasmática é atingido 3-4 horas após a administração oral, e a concentração plasmática e a área sob a curva são proporcionais à dose. A meia-vida de eliminação é de cerca de 70 horas, pelo que múltiplas administrações diárias de dose única atingirão lentamente um estado estável. O estado estável é alcançado dentro de 3 semanas após o início do tratamento, após o que as concentrações de cloridrato de plasma donepezil e a correspondente actividade farmacodinâmica variam minimamente ao longo do dia. A dieta não tem efeito na absorção do cloridrato de donepezil.
Distribuição: Aproximadamente 95% do cloridrato de donepezil está ligado a proteínas plasmáticas humanas. A ligação das proteínas plasmáticas do metabolito activo, 6-O-dimetil donepezil, é desconhecida. A distribuição do cloridrato de donepezil em diferentes tecidos não tem sido claramente estudada. No entanto, num estudo radiológico de equilíbrio de massa feito em voluntários adultos saudáveis do sexo masculino, 28% do marcador ficou por recuperar 240 horas após a administração de uma dose única de cloridrato de donepezil marcado com 14C, indicando que o cloridrato de donepezil e/ou os seus metabolitos estiveram presentes no organismo durante mais de 10 dias.
Metabolismo/Excreção : O cloridrato de donepezil é excretado na urina como um protótipo ou é metabolizado pelo sistema do citocromo P450 a uma variedade de metabolitos, alguns dos quais ainda não foram identificados. Após uma dose única de cloridrato de donepezil marcado com 14C 5 mg, a radioactividade plasmática (expressa em percentagem da dose administrada) foi predominantemente o protótipo de cloridrato de donepezil (30%), 6-O-dimetil donepezil (11%, o único metabolito com actividade semelhante ao cloridrato de donepezil), denepezil-cis-N-óxido (9%) , 5-O-dimetil donepezil (7%) e glucuronida conjugada de 5-O-dimetil donepezi (3%). Aproximadamente 57% da radioactividade total foi vista a ser recuperada da urina (sendo 17% do donepezil não convertido) e 14,5% das fezes, sugerindo a biotransformação e excreção urinária como as principais vias de eliminação. Não há evidência de circulação hepático-intestinal do cloridrato do donepezil e/ou dos seus metabolitos. A concentração do donepezil plasmático diminui com uma meia-vida de 70 horas. Os efeitos do género, raça e história de tabagismo nas concentrações de cloridrato de plasma do donepezil não foram clinicamente significativos. A farmacocinética do donepezil não foi formalmente estudada em idosos saudáveis ou doentes com doença de Alzheimer; contudo, as concentrações médias de plasma em doentes eram semelhantes aos valores em jovens voluntários saudáveis.
5. Indicações
>br />Tratamento de sintomas ligeiros ou moderados de demência do tipo Alzheimer.
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6. Dosagem
Adultos/elderly: Tratamento inicial com 5 mg/dia por via oral uma vez por dia à hora de deitar. 5 mg/dia devem ser mantidos durante pelo menos 1 mês para avaliar a resposta clínica precoce e para atingir concentrações sanguíneas estáveis de cloridrato de donepezil. Após 1 mês de tratamento com 5 mg/dia e avaliação clínica, a dose pode ser aumentada para 10 mg/dia uma vez por dia. A dose máxima recomendada é de 10 mg; doses superiores a 10 mg/dia não foram clinicamente testadas. Após a interrupção da terapia, a eficácia deste fármaco diminui gradualmente sem recuperação da interrupção da terapia.
>br />Pessoas com função renal debilitada e com insuficiência hepática ligeira a moderada: A eliminação do cloridrato de donepezil não é afectada e, portanto, um regime de dosagem semelhante pode ser utilizado nestes doentes.
Crianças: Este medicamento não é recomendado para uso em crianças.
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7. Reacções adversas
As reacções adversas mais comuns (incidência ≥ (maior ou igual a) 5% e o dobro do grupo placebo) foram diarreia, cãibras musculares, mal-estar, náuseas, vómitos e insónias. Outras reacções adversas comuns (incidência ≥ (maior ou igual a) 5% e ≥ (maior ou igual a) do grupo placebo) foram dor de cabeça, dor, lesões acidentais, frio comum, distúrbios dos órgãos abdominais, e tonturas. Síncope, bradicardia e, raramente, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e epilepsia também foram relatados.
>br />Degeneração da função hepática, incluindo hepatite, dificilmente tem sido relatada. A descontinuação deste produto deve ser considerada em caso de degeneração hepática inexplicada. Foram relatadas perturbações psiquiátricas, incluindo alucinações, irritabilidade e comportamento agressivo. A resolução é por redução de dose ou descontinuação do tratamento. Também foram relatados alguns casos de anorexia, úlceras gástricas e duodenais, e hemorragia gastrointestinal. Pode ser observado um ligeiro aumento na concentração de creatina quinase no sangue.
8. Contra-indicações
>br />Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao cloridrato de donepezil, derivados de piperidina, ou excipientes na formulação. Contra-indicado em mulheres grávidas.
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9. Precauções
>br />O tratamento com este produto deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no diagnóstico e tratamento da demência do tipo Alzheimer. O diagnóstico é feito por critérios aceites e o tratamento com o donepezil só deve ser iniciado se o paciente tiver um cuidador de confiança e puder ser monitorizado regularmente para medicação. O tratamento pode ser continuado enquanto o benefício para o paciente persistir. A resposta ao donepezil não pode ser prevista para cada paciente. Não foi totalmente observada nos pacientes com demência grave do tipo Alzheimer, outros tipos de demência ou outros tipos de perturbações da memória (por exemplo, deterioração cognitiva relacionada com a idade).
Anestesia Este medicamento é um inibidor da colinesterase e pode aumentar os efeitos relaxantes musculares de medicamentos do tipo succinilcolina durante a anestesia.
Inibidores de colinesterase do sistema cardiovascular podem ter efeitos vagais no ritmo cardíaco (por exemplo, bradicardia) devido aos seus efeitos farmacológicos, e deve ser dada especial atenção a pacientes com síndrome do seio doente ou outros distúrbios de condução cardíaca supraventricular. Foram relatados síncopes e convulsões. Deve ser dada especial atenção aos doentes com bloqueio cardíaco ou com lacunas prolongadas dos seios nasais.
Sistema neurológico Os efeitos colinomiméticos podem causar grandes convulsões, mas as convulsões também podem ser uma manifestação da doença de Alzheimer.
Inibidores da colinesterase devem ser utilizados com precaução em doentes com antecedentes de asma ou doença pulmonar obstrutiva devido aos seus efeitos colinérgicos. Evitar a utilização de outros inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas do sistema colinérgico ao tomar este produto.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar maquinaria A própria demência do tipo Alzheimer pode afectar a capacidade de conduzir ou operar maquinaria. Além disso, o donepezil pode causar fraqueza, tonturas e espasmos musculares, principalmente ao iniciar o medicamento ou ao aumentar a dose do fármaco. A capacidade do paciente para continuar a conduzir e operar máquinas complexas deve ser determinada pelo seu estado.
Mulheres grávidas e lactantes
Não foi encontrada teratogenicidade em experiências teratogénicas em ratos grávidos com aproximadamente 80 vezes a dose humana e em coelhos com 50 vezes a dose humana. No entanto, em experiências em ratos grávidos a 50 vezes a dose humana, houve um ligeiro aumento de nados-mortos quando a droga foi administrada do 17º dia de gestação ao 20º dia pós-parto. Houve uma ligeira diminuição na sobrevivência da ninhada aos 4 dias pós-parto, mas não foram observados efeitos anormais na dose mais baixa seguinte de aproximadamente 15 vezes a dose humana. Donepezil não deve ser utilizado durante a gravidez. Não se sabe se o cloridrato de donepezil é segregado através do leite feminino e não foi testado em mulheres lactantes. Por conseguinte, as mulheres que tomam o donepezil não devem amamentar.
Drug Interacções
A experiência clínica com a aplicação do donepezil é actualmente limitada, e devido a isso, nem todas as interacções possíveis podem ter sido documentadas, pelo que podem ocorrer interacções novas e desconhecidas com o donepezil.
O cloridrato de donepezil e/ou qualquer um dos seus metabolitos inibem o metabolismo da teofilina, warfarina, cimetidina, ou digoxina nos humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezil não foi afectado pela administração concomitante de digoxina ou cimetidina.
Os ensaios in vivo in vitro mostraram que a isoenzima 3A4 do sistema do citocromo P450 e a isoenzima 2D6, que está minimamente envolvida, estão associadas ao metabolismo do donepezil. Estudos in vitro da interacção droga-droga mostraram que o ketoconazol e a quinidina, inibidores do CYP3A4 e 2D6, respectivamente, inibem o metabolismo do donepezil. Assim, estas drogas e outros inibidores do CYP3A4, tais como o itraconazol e a eritromicina, e inibidores do CYP2D6, tais como a fluoxetina, são capazes de inibir o metabolismo do donepezil. Em estudos realizados com voluntários saudáveis, o ketoconazol aumentou a concentração média do donepezil em aproximadamente 30%. Indutores enzimáticos tais como rifampicina, fenitoína de sódio, carbamazepina e álcool podem diminuir a concentração de donepezil. Como a extensão do efeito inibidor ou indutor não é conhecida, a combinação de drogas semelhantes deve ser aplicada com grande cautela.
O cloridrato de donepezil tem o potencial de interagir com drogas anticolinérgicas, bem como efeitos sinérgicos com agentes co-terapêuticos tais como succinilcolina, outros bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos ou beta-bloqueadores (que afectam a condução do miocárdio).
10.Drug overdose
O LD50 de uma única dose oral de cloridrato de donepezil em ratos e ratos era 45 e 32 mg/kg, ou 225 e 160 vezes a dose humana máxima recomendada de 10 mg/dia, respectivamente. Os sinais de excitação colinérgica relacionados com a dose observados nos animais incluem movimentos espontâneos reduzidos, posição propensa, marcha de balançar, lacrimação, convulsões clónicas, depressão respiratória, salivação, pupilas apertadas, tremor do feixe muscular, e diminuição da temperatura da superfície corporal.
Overdose com inibidores de colinesterase pode causar crise colinérgica, manifestada por náuseas graves, vómitos, salivação, suor, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões, e possivelmente fraqueza muscular progressiva, que pode ser fatal se os músculos respiratórios estiverem envolvidos.
>br />O tratamento de pacientes com overdose deve ser feito usando terapia de apoio geral e dando aminas anticolinérgicas terciárias, tais como atropina, como antídoto. Recomenda-se a administração de sulfato de atropina por via intravenosa, dependendo da resposta, com as primeiras doses de 1 mg e 2 mg administradas por via intravenosa, seguidas de doseamento com base na apresentação clínica. Foram relatadas respostas atípicas à tensão arterial e ao ritmo cardíaco em combinação com outros colinomiméticos, como o Glicopirrolato, uma amina quaternária anticolinérgica, e não é claro se o cloridrato de donepezil e/ou os seus metabolitos podem ser eliminados por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal, ou hemofiltração).
11. Data de armazenamento/expiração
Deve ser armazenado a temperatura ambiente inferior a 30°C e é válido por 3 anos.
Número de aprovação: Registo de Medicamentos do Estado J20040020
12.Manufacturer.
Eisai (China) Pharmaceutical Co.
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Tipo de prescrição: Este produto é um medicamento com receita médica!