A possibilidade de conseguir um controlo imunitário duradouro com descontinuação segura em doentes tratados com AN é uma questão premente na prática clínica. Dados os diferentes mecanismos de acção e as vantagens dos IFNs e das ANs, a utilização de terapia combinada ou sequencial atempada para alcançar desfechos terapêuticos satisfatórios ou desejáveis para os doentes com CHB tornou-se um tópico quente da investigação actual. O dilema da terapia antiviral de NA é que a NA visa a polimerase viral e tem pouco efeito na resposta imunitária antiviral do organismo, resultando em pacientes com CHB não obterem facilmente a conversão serológica de HBeAg ou HBsAg e uma elevada taxa de recaídas após a descontinuação do medicamento, para além do problema de resistência aos medicamentos que atormenta todas as terapias de NA. A taxa de conversão do HBsAg ou conversão serológica durante o tratamento de NA é muito lenta e leva muito tempo e é muito baixa. O estudioso coreano Cho et al. previram o tempo para obter a conversão serológica do HBsAg com tratamento de NA através do cálculo das alterações cinéticas do HBsAg durante o tratamento de NA em 1006 pacientes com CHB primário, e descobriram que foram necessários 87 e 73 anos para limpar o HBsAg com tratamento de NA em pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos, respectivamente, implicando um tratamento ao longo da vida. A maioria dos pacientes actualmente tratados com NA são capazes de manter um teste viral negativo, mas a taxa de seroconversão do antigénio E é baixa. Para melhorar a resposta ao tratamento nestes pacientes e ajudá-los a alcançar o desfecho desejado da depuração do HBsAg ou conversão serológica precoce, muitos estudiosos começaram a explorar regimes de tratamento com uso combinado ou sequencial de interferão. 2, NA e terapia combinada com IFN A base teórica da terapia combinada com IFN é que NA pode inibir rapidamente a replicação viral, reduzir a síntese proteica viral e ajudar a restaurar a resposta imunológica do organismo, ajudando assim a melhorar os efeitos imunomoduladores do interferão. O estado actual da investigação do tratamento com IFN combinado com NA pode ser resumido nos seguintes modelos: 1. combinação inicial; 2. utilização sequencial; 3. utilização única seguida de combinação; 4. combinação seguida de utilização única, pelo que é descrita uma classificação. 2.1 Combinação inicial 2.1.1 Combinação inicial em doentes com E antigénio-positivo CHB Lau et al. randomizaram 814 doentes para interferão peguilado 2a em combinação com LAM, interferão peguilado sozinho e lamivudina sozinha num estudo de ensaio de registo do interferão peguilado 2a durante 48 semanas de tratamento com 24 semanas de seguimento de descontinuação, mostrando que: o grupo de combinação inicial e o grupo de interferão peguilado sozinho As taxas de seroconversão do antigénio E às 24 semanas de descontinuação foram de 27% e 32%, respectivamente, ambas significativamente superiores aos 19% no grupo apenas da lamivudina, mas a diferença entre a combinação inicial e os grupos de monoterapia não foi significativa; Janssen et al. demonstraram, tratando 130 doentes com a combinação inicial e 136 doentes com interferão peguilado apenas durante 52 semanas, que às 26 semanas de descontinuação, as taxas de seroconversão do antigénio E em ambos os grupos foram 29% e taxas de conversão de antigénios S negativos de 7% em ambos os grupos, sem diferença estatística observada. Contudo, num estudo realizado por Cao et al. em 2013, a taxa de seroconversão do antigénio E foi de 74% e 71% e a taxa de seroconversão do antigénio S foi de 22% e 33% nos dois grupos tratados com interferão peguilado em combinação com ADV e LAM durante 96 semanas, respectivamente, com um seguimento de 24 semanas de descontinuação. 2.1.2 Combinação inicial em doentes com antigénio E negativo Tangkijvanich et al. na Tailândia combinaram inicialmente PEG-IFN-α2a e entecavir (ETV) para o tratamento da hepatite crónica B negativa do HBeAg e compararam a eficácia com a monoterapia PEG-IFN-α2a. Os resultados provisórios foram comunicados na Reunião Anual da APASL de 2013. O estudo incluiu 76 pacientes com hepatite B crónica primária HBeAg negativa, que foram aleatorizados para receberem monoterapia com PEG-IFN-α em combinação com entecavir e monoterapia com PEG- IFN-α. Os resultados mostraram que, no final do tratamento, a taxa de DNA não detectável do HBV foi significativamente mais elevada no grupo de terapia combinada do que no grupo de monoterapia; contudo, a terapia combinada não foi superior à monoterapia com PEG- IFN-α em termos de níveis de HBsAg e depuração de HBsAg. 2.2 Interferão sequencial PEG-IFN-α em 2014, o Professor Ning Qin et al. realizaram um estudo de mudança para PEG-IFN-α após tratamento com ETV com o objectivo de alcançar objectivos de tratamento mais elevados e descontinuação segura com PEG-IFN-α sequencial em pacientes que não tinham atingido a seroconversão do HBeAg em entecavir. Os resultados mostraram que o tratamento sequencial com PEG-IFN-α com entecavir resultou em maiores taxas de depuração de HBsAg e seroconversão HBeAg do que os pacientes que continuaram a ser tratados apenas com entecavir. Outras análises mostraram que os pacientes com HBsAg <200 IU/mL tinham mais probabilidades de alcançar a conversão de HBsAg e a seroconversão de HBeAg após 12 semanas de tratamento sequencial de PEG-IFN-α com entecavir; os pacientes com HBsAg ≥1500 IU/mL tinham muito poucas probabilidades de alcançar a conversão de HBsAg e a seroconversão de HBeAg. Isto pode fornecer uma base para a implementação e selecção de pacientes de um regime sequencial de PEG-IFN-α de análogos de nucleósidos (ácidos), mas ainda é necessária uma amostra maior de estudos para validar isto. 2.3 NA sozinho e depois em combinação com interferon O estudo ARES incluiu pacientes com HBeAg-positivo CHB compensado tratados com monoterapia ETV e aleatorizados à adição do grupo de tratamento PEG-IFN ou à continuação da monoterapia ETV. Como resultado, a taxa de resposta foi de 19% vs. 10% nos grupos PEG-IFN e monoterapia, respectivamente (p=0,095). Após correcção para os níveis de ADN HBV, a adição do tratamento com PEG-IFN foi significativamente associada à resposta. A remissão da doença foi alcançada após a descontinuação em 11 (13%) e 2 (2%) pacientes nos grupos PEG-IFN e monoterapia, respectivamente (P=0,007), com taxas de conversão serológica do HBeAg de 26% e 13% nos dois grupos na semana 96, respectivamente (P=0,036). A adição do tratamento com PEG-IFN resultou em reduções mais significativas nos níveis de ADN HBsAg, HBeAg e HBV em comparação com a monoterapia ETV, e o regime de combinação foi seguro e bem tolerado pelos pacientes. Num estudo retrospectivo do Prof. Li Guojun, 192 pacientes tratados com NA durante 2 anos e que não conseguiram o desaparecimento do HBeAg, 83 pacientes receberam terapia combinada durante 48 semanas e 109 pacientes receberam NAs para continuarem a monoterapia durante 48 semanas, todos os pacientes foram acompanhados com 24 semanas de descontinuação e foram realizados testes de HBsAg durante e após o tratamento. Os resultados mostraram que os níveis de HBsAg na linha de base, 12 semanas e 24 semanas foram fortes preditores de resposta ao tratamento no grupo de combinação. Entre os doentes com HBsAg <1000 UI/mL na linha de base, 100% obtiveram uma resposta completa e 91% obtiveram a eliminação do HBsAg. Entre os pacientes com HBsAg >1000 UI/mL, a taxa de resposta foi significativamente mais baixa nos pacientes cujo HBsAg não diminuiu com 12 semanas de tratamento. No entanto, os pacientes cujos níveis de HBsAg caíram >0,5 IU/mL às 12 semanas ou >1,5 IU/mL às 24 semanas ainda tinham uma hipótese de alcançar uma resposta ao tratamento, sugerindo que os níveis de HBsAg de base e a taxa de declínio do HBsAg são preditivos de resposta à terapia combinada. Resta esclarecer se o interferão alfa peguilado (PEG-IFN-α) combinado com a terapia análoga de nucleósido (ácido) (NA) melhora a eficácia antiviral na hepatite crónica B (CHB). Na sessão plenária da EASL 2014, Su de Taiwan, China, fez uma apresentação do congresso (número abstracto: 0113) relatando uma fase IV, aleatorizada, controlada por placebo (PBO), estudo duplo-cego avaliando a eficácia do PEG-IFN-α2a em combinação com o adefovir (ADV) ou entecavir (ETV) no tratamento da hepatite B crónica HBeAg-positiva. Foi incluído no estudo um total de 280 pacientes com CHB e 263 (94%) completaram o tratamento. Havia 3 grupos de tratamento: (i) ADV 10 mg/d mais PBO-ETV; (ii) ETV 0,5 mg/d mais PBO-ADV; ou (iii) ambos os PBOs; após 6 semanas de tratamento com o regime acima referido, todos os doentes receberam PEG-IFN-α2a (180 μg/semana) durante mais 46 semanas (as primeiras 2 semanas foram tratamentos sobrepostos). O tratamento foi considerado bem tolerado, com baixas taxas de retirada nos três grupos devido a eventos adversos ou anomalias laboratoriais. A proporção de pacientes com conversão serológica do HBeAg variou de 21% a 27% no final do tratamento e 23% a 36% no seguimento de 24 semanas após o final do tratamento. Não foram observadas taxas estatisticamente significativas de seroconversão do HBeAg no final do tratamento ou após 24 semanas de seguimento. Os investigadores concluíram que “o PEG-IFN-α2a combinado com terapia de NA foi bem tolerado, mas após 24 semanas de seguimento, a terapia combinada não melhorou a taxa de conversão serológica do HBeAg obtida apenas com PEG-IFN-α2a”. Um pequeno estudo recentemente publicado em Eur J Gastroenterol Hepatol pelo grupo do Professor Gao Zhiliang no Third Hospital of Sun Yat-sen University na China oferece um regime alternativo de tratamento a curto prazo com PEG-IFN-α2a combinado com lamivudina guiada por resposta. O regime era: tratamento inicial com PEG-IFN-α2a (135 μg/semana); às 12 semanas de tratamento, se o ADN HBV permanecesse acima de 1 × 105 cópias/mL e o HBeAg ainda fosse positivo, a lamivudina foi adicionada durante 12 semanas; a lamivudina foi então descontinuada e o PEG-IFN-α2a continuou por uma duração total de 52 semanas. Os resultados do agrupamento de doentes e do tratamento deste estudo mostraram que a taxa de seroconversão do HBeAg foi de até 75% nas primeiras respostas que não exigiam a combinação de lamivudina, enquanto a taxa de seroconversão do HBeAg aumentou para 38% nas que exigiam a combinação. A taxa global de resposta virológica no final do tratamento com este regime foi de 59%, a taxa de seroconversão HBeAg foi de 47% e a taxa de desaparecimento do HBsAg foi de 3%. Embora apenas 32 pacientes tenham sido incluídos neste estudo e a duração óptima da terapia combinada ainda não tenha sido determinada, é ainda claro que uma abordagem orientada para a resposta ao ajustamento dos regimes de tratamento e da terapia combinada é benéfica e merece um estudo mais aprofundado numa grande população. O estado actual do PEG-IFN-α em combinação com análogos de nucleósidos (ácidos) pode ser resumido da seguinte forma: (i) até à data, ainda não existem dados de ensaios controlados para apoiar que as combinações iniciais e paralelas de PEG-IFN-α e análogos de nucleósidos (ácidos) possam aumentar as taxas de resposta após a descontinuação; (ii) os análogos de nucleósidos (ácidos) podem ser escolhidos para doentes com recuperação imunitária parcial após redução da carga viral combinação da terapia PEG-IFN-α; e (iii) a adição de PEG-IFN-α cedo ou tarde na aplicação análoga de nucleósido (ácido) produziu resultados promissores”. Para que mais pacientes obtenham uma resposta duradoura após a descontinuação do medicamento, os investigadores esperam encontrar estratégias para melhorar ainda mais as taxas de resposta duradoura. Numerosos estudos identificaram primeiro factores de base que influenciam a resposta ao tratamento com PEG-IFN-α, incluindo factores hospedeiros (idade, níveis de ALT) e factores virais (níveis de ADN HBV, níveis de HBsAg, genótipo HBV), que fornecem uma base forte para determinar o momento óptimo do tratamento antes do tratamento. Com base na estratégia do RGT, os investigadores realizaram estudos exploratórios sobre a selecção de diferentes regimes de tratamento (terapia padrão, terapia alargada de interferão, terapia combinada de NA, etc.) dependendo da resposta ao tratamento, e a sua eficácia foi inicialmente validada. À medida que a investigação avança, há um consenso sobre o significado da combinação do HBsAg e do ADN do HBV. Contudo, os pontos de tempo e limiares para a observação destes dois indicadores não foram normalizados, e a eficácia e segurança da aplicação de regimes de tratamento optimizados não foram validados em estudos prospectivos.