A doença de Parkinson, também conhecida como paralisia por tremor. As principais manifestações clínicas da DP são o tremor estático, o aumento do tónus muscular, o atraso motor e as perturbações posturais, etc. É uma doença comum entre pessoas de meia-idade e idosas. No final do século XX, existiam cerca de 100.000 doentes com DP nos EUA; estima-se que existam cerca de 5 milhões de doentes com DP na China. Os inquéritos epidemiológicos revelaram que cerca de 1/3 (34) dos idosos com mais de 65 anos de idade apresentam algumas manifestações de DP ou de outras síndromes de Parkinson. A patologia confirmou que os danos se situam principalmente na substância negra compacta (SNc) e que se trata de uma degeneração neuronal dopaminérgica. Embora se tenham registado muitos progressos no tratamento da DP através de procedimentos cirúrgicos (incluindo a destruição de tecido cerebral, o transplante intracerebral de tecido e células, etc.), a grande maioria dos doentes com DP continua a ser tratada principalmente com medicamentos. Os medicamentos anticolinérgicos actuam corrigindo o desequilíbrio da DA e da acetilcolina através do efeito anticolinérgico. As taxas de melhoria do tónus muscular, da hipocinesia e do tremor são de 38, 28 e 20, respetivamente. Medicamentos habitualmente utilizados: Antan comprimidos: 2mg, 2-3 vezes/d; Kaimajun: 2,5mg, 3 vezes/d, e pode ser gradualmente aumentado para 20mg/d. Benztropina: tem efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos e de relaxamento muscular, e reduz significativamente o tónus, 2mg/vezes, 3 vezes/d. Principais efeitos secundários: boca seca, obstipação, dificuldade em urinar, Visão turva; proibido para hipertrofia da próstata ou glaucoma; devido à inibição da acetilcolina central, pode causar declínio da memória e da função cognitiva, não deve ser usado para> 70 anos de idade. 2, potenciadores dopaminérgicos O mecanismo de ação anti-DP da amantadina ainda não é muito claro. A amantadina no cérebro para promover a libertação de DA nas terminações nervosas pré-sinápticas ou atrasar a reabsorção de DA de volta para as terminações nervosas, pode aumentar a concentração de DA entre a proeminência, aumentando assim o efeito DAérgico da região nigrostriatal. Pode também existir uma atividade anticolinérgica. Inicialmente, melhora o tremor e a redução dos movimentos em cerca de 2/3 dos casos. A administração oral é eficaz durante 48h, com uma semi-vida de 10-28,5 horas, e reduz os sintomas.43 Cerca de 86 é excretada na urina na sua forma original. Principais efeitos secundários: os efeitos secundários incluem edema do tornozelo, cianose reticular, sintomas psiquiátricos (alucinações e alucinações são comuns). Sinérgico com Antan e ineficaz em doentes com doença avançada. Doses elevadas podem agravar a insuficiência cardíaca congestiva, utilizar com precaução em caso de disfunção renal. Dose 0,1g, 2 vezes / d, a dose diária não deve exceder 0,2g. 3, preparações compostas de levodopa ① Metildopa (SM): levodopa e hidroxibenserazida 4: 1 mistura de comprimidos ou cápsulas, (contendo levodopa 200mg, hidroxibenserazida 50mg). O conteúdo doméstico é o mesmo que o acima mencionado. As cápsulas de libertação controlada de Medopar (MadoparHBS) contêm 100 mg de levodopa e 25 mg de hidroxibenserazida. Absorção lenta, concentração sanguínea estável, tempo de manutenção longo. MadoparDM contém 100mg de levodopa e 25mg de benserazida, que é solúvel em água e difusível, com rápido início de ação e curta duração de ação. ② Sinemet comprimidos (Sinemet): existem dois tipos de formas de dosagem: cada comprimido contém 200 mg de levodopa e 50 mg de metildopa-hidrazina (Carbidopa), ou seja, 4:1; o outro é 10:1, ou seja, cada comprimido contém 250 mg de levodopa e 25 mg de metildopa-hidrazina. ③ Sinemet CR comprimidos (Sinemet de libertação controlada): para a preparação de libertação controlada de Pacrine, feita num único comprimido, que é um tipo dispersível solúvel em água, com curta duração de ação. Sinemet de libertação controlada: é a preparação de libertação controlada de Parkin, que a torna uma monocamada de partículas moleculares e é lentamente absorvida camada a camada para atingir o objetivo de libertação controlada. A sua biodisponibilidade é equivalente a 70% dos comprimidos de libertação não controlada e deve ser doseada de forma adequada. Devido ao efeito de liberação controlada, o pico de concentração sanguínea é deslocado para trás, o número de vezes de dosagem é reduzido e a concentração sanguínea é relativamente estável, o que pode reduzir a reação gastrointestinal e o fenômeno de fim de dose e o fenômeno de troca. ④ Levodopa lipossomal: Alta concentração de levodopa é embalada em lipossoma monocamada para atingir o objetivo de liberação lenta e manter a concentração sanguínea suave. Para aqueles que têm dificuldade em tomar medicamentos por via oral, o éster etílico de levodopa pode ser usado para injeção subcutânea ou intramuscular. 4, agonistas dos receptores DA Existem cinco subtipos de receptores de dopamina, sendo o estriado dominado pelos receptores D1 e D2, enquanto os receptores D3, D4 e D5 se encontram principalmente no sistema límbico e noutros canais dopaminérgicos. O recetor D1 está associado à adenilil ciclase, enquanto o recetor D2 é ativado por agonistas DA. Embora as funções reguladoras dos receptores D1 e D2 no estriado não sejam totalmente compreendidas, a relação entre os receptores D2 e a síndrome de Parkinson parece ser mais importante. Nos cérebros de doentes com DP, os receptores D1 estriatais estão reduzidos (desregulados) e os receptores D2 estão aumentados (regulados). A falta de substantia nigra striata aumenta a atividade indiretamente mediada de D2, resultando na desinibição dos canais inibitórios (GABA) estriatais-palidais para os núcleos talâmicos internos (GPi), que são os principais núcleos de saída dos gânglios basais. O aumento da atividade dos GPi, por sua vez, leva à desinibição dos canais inibitórios (GABA) estriatais-palidais por uma redução adicional da atividade mediada pelo D1 direto, que produz um efeito desinibitório, e a atividade dos receptores D2 é Melhoria. Vantagens da aplicação dos agonistas dos receptores DA: podem contornar os neurónios degenerados e estimular diretamente os receptores de dopamina; não dependem da presença de dopamina endógena e das suas enzimas de síntese, sendo eficazes quando aplicados isoladamente antes da levodopa; têm uma semi-vida mais longa do que a levodopa no striatum, o que é útil para ultrapassar as flutuações dos sintomas; não produzem radicais livres nem metabolitos potencialmente tóxicos; e não há competição pelos transportadores, tanto ao nível do trato intestinal como ao nível da barreira hemato-encefálica; A ativação selectiva dos receptores prolonga o efeito da levodopa e atrasa o aparecimento de efeitos secundários; podem ser administrados por via não gastrointestinal. Aspectos desfavoráveis da aplicação de agonistas: O controlo dos sintomas não é tão bom como com a levodopa quando aplicada isoladamente; a desregulação dos receptores pode ser mais pronunciada; custo mais elevado; efeitos adversos como sintomas psiquiátricos, hipotensão vertical, úlceras pépticas, dor eritematosa nos membros e fibrose pulmonar e retroperitoneal ocorrem em cerca de 40-60 doentes que aplicam agonistas dos receptores DA. A aplicação deve ser iniciada com pequenas doses e aumentada lentamente, e a dose de manutenção não deve ser demasiado elevada. Embora alguns especialistas em perturbações do movimento defendam a aplicação de agonistas DA no início do tratamento farmacológico, tem sido defendido que os agonistas DA devem ser utilizados quando a dose de levodopa atinge 300-600 mg/d ou quando ocorrem flutuações nos sintomas associados à levodopa. Os agonistas DA mais utilizados são os seguintes: 4.1, derivados do ergot: ① Bromocriptina (Bromocriptina): aplicação clínica precoce, com antagonismo dos receptores D1, agonismo dos receptores D2. Cada comprimido 2,5mg, dose de manutenção diária de 5mg ~ 10mg, dividida em 3 vezes, mais efeitos colaterais. ②Xie Liang Xing (Mesilato de Pergolida): Tem efeito agonista nos receptores D1 e D2. Cada comprimido 50ug, 250ug, 1mg. quantidade de manutenção diária de 150ug ~ 750ug, quantidade extrema diária de 3mg, dividida em 3 vezes. Os efeitos colaterais gastrointestinais são numerosos e a constipação é comum. ③α-Dihydroergotryptophylaxis (Cripar): atua nos receptores D2 e D3. Cada comprimido 5mg, 20mg, dose de manutenção diária de 30 mg ~ 60mg, dividida em 3 vezes. Em comparação com a bromocriptina e a ureia de ácido lisérgico, tem o mesmo efeito terapêutico, mas é mais bem tolerada e tem menos efeitos secundários. Outros: etilureia do ácido lisérgico (Lisuride), masilato de lergotrilo (masilato de lergotrilo), etc. 4.2, agonistas sintéticos não ergotes: ① propil ergot (Tessuda, Piribedil, TrastalCR): actuam nos receptores D2, D3. Comprimidos de libertação prolongada de 50 mg, dose de manutenção diária de 50 mg a 150 mg, dividida em três doses. ② Cloridrato de pramipexole em comprimidos (Pramipexole, Mirapex, Mirapex): actua nos receptores D2, D3. A sua biodisponibilidade absoluta >90, Tmax é de 2 horas, semi-vida de 8-12 horas, cerca de 90 na sua forma original através do rim. A depuração é mais elevada nos homens do que nas mulheres em cerca de 30, e a semi-vida é prolongada (40) e a depuração diminui (30) com o aumento da idade, o que está relacionado com a função renal, mas tem pouco efeito na função hepática. Dose diária de manutenção 1,5-4,5 mg em 3 doses divididas. Prestar atenção aos efeitos secundários, especialmente à função renal. ③Ropinirole (ropinirole) também é um agonista do recetor DA não-ergot. 5, inibidores da enzima de degradação DA 5.1 Propinilanfetamina (Siguinin, Silegiline, Midol, L-Deprenyl, Jumex) A propinilanfetamina é um inibidor seletivo da monoamina oxidase (MAO-B). A MAO catalisa a degradação do DA em ácido homovanílico, e seus inibidores podem impedir a degradação do DA; e afeta a liberação de DA ou catabolismo e a recaptação de DA ou seus precursores. A propargilamina foi sintetizada pela Hungria em 1961, com uma semi-vida de depuração plasmática de cerca de 40 h, uma excreção urinária de 52 em 24 h e uma taxa de excreção total de 84 em 72 h. Após metabolismo oxidativo no fígado, gera L-metanfetamina, L-anfetamina e desmetilsilagilina. Inicialmente utilizada como antidepressivo. Utilizada pela primeira vez por Birkmayer em 1975 no tratamento da DP, verificou-se que aumentava a eficácia da levodopa e reduzia a sua dosagem. 5 mg por comprimido, 5 mg/dose, uma vez de manhã e uma vez à tarde. Não existe uma seletividade significativa na intensidade do efeito de melhoria da miotonia, do tremor e da hipocinesia. Boa tolerância, ocasionalmente alucinações, insónia, hiperatividade, etc., desaparecem no prazo de uma semana após a interrupção do medicamento. 5.2, inibidores da catecol oxigénio metiltransferase (COMT) Os inibidores da catecol oxigénio metiltransferase (COMT) são outra forma de bloquear a degradação da DA. A tolcapona (Ro40-7592, Tolcapone, Tasmar) actua tanto no interior como no exterior do cérebro, com uma semi-vida de 2 horas. Bloqueia a conversão da dopa em 3-O-metildopa (3-OMD) e, uma vez que a 3-OMD compete com a levodopa pela entrada no cérebro, a sua redução aumenta a sua eficácia ao aumentar a entrada da levodopa no cérebro. Eficaz para a DP com tratamento com levodopa de “perda de eficácia no final da dose”, fenómeno “on – off”. ② Outros inibidores de COMT Entacapone e Nitecapone não podem passar a barreira hematoencefálica e só funcionam fora do cérebro. O estudo PET mostra que pode inibir o metabolismo da fluorodopa plasmática e aumentar a captação de fluorodopa no estriado, aumentando assim a eficácia da levodopa. Verificou-se que a aplicação clínica é benéfica para ultrapassar a diminuição da eficácia da levodopa. O entocapone passou a fase III de verificação clínica na China. 6, terapia de proteção dos neurónios O tratamento medicamentoso da DP fez grandes progressos nos últimos vinte anos e continuam a surgir novos métodos terapêuticos promissores. Embora a levodopa melhore significativamente os sintomas, a sua taxa de mortalidade mantém-se relativamente inalterada, e acredita-se que a terapêutica com levodopa parece ter diminuído a eficácia do fármaco e acelerado a progressão da doença degenerativa. Embora a etiologia esteja relacionada com factores genéticos e ambientais, estudos recentes demonstraram que as proteínas anormais, os radicais livres de oxigénio, a neurotoxicidade mediada pelo glutamato, os mecanismos reguladores da morte, a deficiência energética mitocondrial e a sobreprodução de óxido nítrico (NO) estão envolvidos, fornecendo uma fundamentação teórica para a conceção de novos regimes terapêuticos destinados a abrandar a progressão da doença. Para obter resultados terapêuticos eficazes, a melhoria da progressão da doença e as terapias neuroprotectoras têm de ser administradas no início da doença, daí a importância do diagnóstico precoce. Consequentemente, os médicos dos cuidados primários estão a tornar-se cada vez mais importantes nos programas de tratamento neuroprotector. Os medicamentos clássicos, como a amantadina, a silimarina e os agonistas da dopamina, apresentam apenas efeitos neuroprotectores ligeiros. Estudos realizados em animais revelaram que o fator de crescimento dos nervos derivados do cérebro (BDNF) e o fator de crescimento básico dos fibroblastos (bFGF) protegem os neurónios DA do mesencéfalo das lesões causadas pela 6-hidroxidopa (6-OHDA). Está a ser desenvolvido um grande número de opções terapêuticas promissoras, incluindo agentes neuroprotectores e factores que podem salvar os neurónios dopaminérgicos. Antagonistas dos receptores de glutamato, vitamina E, etc. Os inibidores dos receptores A2A da adenosina demonstram uma neuroprotecção significativa em modelos experimentais de DP. O (R)- [(N- propargil- (3R) aminoindan-5-il) metilcarbamato de etilo] (TV3326), um novo inibidor da colinesterase e da monoamina I oxidase A/B (MAO) seletivo para o cérebro, é um medicamento utilizado no tratamento da demência relacionada com perturbações extrapiramidais (parkin-sonismo) e da depressão. e depressão. No tratamento crónico de ratos, atenua a destruição da dopamina estriatal induzida pelo MPTP e evita a redução da atividade da tirosina hidroxilase estriatal. O TV3326 inibe principalmente a MAO-B no estriado e no hipocampo, e o grau de inibição da MAO-B está correlacionado com o efeito preventivo da destruição da dopamina induzida pelo MPTP. Ao contrário do que se verificou com outros inibidores da MAO-A e -B após o tratamento, o restabelecimento da inibição da atividade da MAO-A e -B estriatal e hipocampal pelo TV3326 foi de cinética de não primeira ordem (CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM), correlacionando-se com a quantidade do metabolito do TV3326 produzido que causou o efeito inibitório sobre a enzima.A inibição da MAO-A e -B pelo TV3326 A inibição da MAO-A e -B pelo TV3326 provocou igualmente aumentos significativos da dopamina, da norepinefrina e da serotonina no striatum e no hipocampo. 7 Princípios de orientação da medicação e do prognóstico (1) Do ponto de vista prático, é necessário tratar cada doente de forma diferente. Os princípios de aplicação do tratamento do tipo levodopa também são aplicáveis ao orientar a aplicação de outros medicamentos, “água fina, não procurando o efeito total”, “lento e baixo”, ou seja, o aumento da dose do medicamento deve ser lento e a dose deve ser pequena; “a menor dose, os melhores resultados”; titulação da dose e “individualização”. Ponto de partida baixo, dose pequena. A utilização e a dosagem recomendadas por uma revista estrangeira ou por um perito não são adequadas para os chineses, especialmente no início, o ponto de partida é frequentemente elevado e a dosagem é grande, o que é difícil de tolerar pelos doentes. É uma grande tendência utilizar pequenas doses, diferentes ângulos de combinações de vários tipos de medicamentos, que são eficazes e têm menos efeitos secundários. Deixar os pacientes entenderem que os medicamentos utilizados só podem melhorar os sintomas, não podem curar, para uso a longo prazo de medicamentos, efeitos colaterais e contra-indicações dos medicamentos utilizados, a fim de buscar a cooperação entre médicos e pacientes. (2) O prognóstico da DP está relacionado ao tipo clínico, o prognóstico é melhor para aqueles com tremor como principal sintoma, o prognóstico é pior para aqueles com hipocinesia como principal sintoma, idosos e DP maligna. O aparecimento da discinesia está relacionado com a duração da doença e com o tempo de aplicação da levodopa. Cerca de 2/3 dos doentes ficam incapacitados no prazo de 10 anos. A medicação razoável e os cuidados de enfermagem podem melhorar a qualidade de vida e atrasar o tempo de incapacidade, mas não podem impedir a degeneração neuronal e a progressão da doença. Causas de morte: úlceras de decúbito, sépsis (cerca de 50%), insuficiência cardíaca (28%), pneumonia (14%), infeção do trato urinário (8%) e insuficiência por exaustão. Calma Quatro cientistas estão a viajar num helicóptero e, a meio da viagem, apercebem-se de que estão a ficar sem combustível e têm de reduzir o peso o mais possível. Reúnem-se para discutir quem vai saltar. Os cientistas agrícolas, os biólogos, os economistas, os geólogos são todos importantes para o progresso do mundo. Mas alguém tem de fazer um sacrifício. Adivinhem quem salta? A resposta é o homem mais pesado. De facto, a contribuição do piloto para o mundo era a mais pequena, mas ninguém sugeriu que ele saltasse, mas sim que escolhesse o homem mais pesado. Isto mostra que uma decisão numa situação específica só pode ser tomada com base na situação e não no contributo que o piloto deu ao mundo anteriormente. O mesmo se aplica à medicação: é muito importante individualizar a utilização dos medicamentos de acordo com as diferentes condições dos diferentes doentes, em vez de escolher simplesmente o “melhor” medicamento.