>br />A doença de Alzheimer (AD) é uma doença crónica progressiva de envelhecimento com deficiência de memória no seu núcleo. Em 2011, o National Institute on Aging (NIA) e a Associação AD (AA) recomendaram novos critérios de diagnóstico para a doença de Alzheimer, o que sugere claramente que a doença de Alzheimer é um processo contínuo, incluindo a fase de pré-demência e a fase de demência. A fase de pré-demência divide-se na fase de deficiência cognitiva ligeira (MCI) e na fase de deficiência cognitiva ligeira (pré-MCI). O estudo dos biomarcadores nas fases de MCI e pré-MCI irá ajudar no diagnóstico da doença de Alzheimer pré-demência e fornecer uma base importante para a prevenção e tratamento posterior.
>br />As principais alterações fisiopatológicas na doença de Alzheimer são a deposição amilóide e a neurodegeneração. Os marcadores que reflectem a deposição amilóide são principalmente a tomografia por emissão de positrões (PET), a imagem amilóide e o fluido corporal [beta amilóide (Aβ)42/Aβ40 concentrações em líquido cefalorraquidiano e sangue; Os marcadores que reflectem a neurodegeneração incluem a redução da função cerebral [manifestada pela redução de 18 absorção de fluoro-fluorodeoxiglicose (18F- FDG) e RM funcional mostrando conectividade de rede em repouso], atrofia cerebral na RM estrutural T1, e aumento das concentrações de tau (p-tau) total e fosforilado no LCR.
Recentemente, o Professor Jack propôs a hipótese de uma cascata biomarcador dinâmica na AD, sugerindo que tanto a patologia amilóide como a neurodegeneração ocorrem antes do início dos sintomas clínicos na AD, e que a patologia amilóide é o evento mais precoce causador de neurodegeneração na AD levando à demência, e que a ordem da patologia neurodegenerativa é a redução da função cerebral, a hiperfosforilação tau e os défices sinápticos e celulares. Esta hipótese postula que existem marcadores específicos que reflectem as características fisiopatológicas de cada fase clínica da doença de Alzheimer, incluindo as fases pré-MCI, MCI e demência.
> O líquido céfalo-raquidiano (LCR) é considerado uma fonte ideal de biomarcadores devido ao seu contacto directo com o tecido cerebral, à sua capacidade de reflectir directamente as alterações patológicas no tecido cerebral (Aβ reflecte a deposição amilóide cerebral e o tau reflecte a neurodegeneração), e ao baixo custo do teste. O LCR pode ser usado não só como marcador de diagnóstico na demência da AD, mas as alterações características do LCR na AD (diminuição Aβ42 e aumento da proteína tau) também podem ser usadas para prever a transição para o ICM. Estudos demonstraram que os pacientes com ICM que se converterão a demência no futuro têm LCR Aβ42 e alterações de tau na linha de base semelhantes às da demência da AD, enquanto que os pacientes com ICM que não se convertem a demência têm LCR semelhante a controlos saudáveis. Vários estudos exploraram também se estes marcadores poderiam ser utilizados para detectar pacientes na fase pré-MCI da doença de Alzheimer. Os resultados de dois estudos baseados na população mostraram uma diminuição do LCR Aβ42 em adultos idosos cognitivamente normais que se converteram à AD, mas sem alterações significativas no tau total e no p-tau, sugerindo que as alterações patológicas amilóides precedem as alterações patológicas no tau. Um estudo do AD familiar mostrou que os portadores de genes do AD familiar mostraram diminuições significativas no LCR Aβ42 e aumentos no total de tau e p-tau 15-20 anos antes do aparecimento dos sintomas clínicos (ou seja, fase pré-MCI), sugerindo que as mesmas alterações no LCR como na demência da AD existem na fase pré-clínica da AD e que o LCR poderia potencialmente ser usado como biomarcador para a fase pré-MCI.
Sangue periférico é uma amostra ideal para a pesquisa clínica de marcadores de diagnóstico precoce da AD porque é fácil de obter e detectar. Estudos demonstraram que os marcadores derivados do sangue podem ser utilizados para melhorar a exactidão diagnóstica do ICM e da demência e para prever e monitorizar a regressão do ICM. Como se acredita que o Aβ desempenha um papel fundamental na patogénese da doença de Alzheimer, o sangue Aβ tornou-se um biomarcador mais intensamente estudado nos últimos anos. Vários estudos demonstraram que o plasma Aβ42 está significativamente elevado em doentes com AD e que os níveis de plasma Aβ42 estão aumentados em doentes com ICM, em comparação com os controlos normais correspondentes à idade, mas o plasma Aβ42 não tem sido amplamente aceite como um biomarcador estável.