Em geral, a anemia aplástica refere-se à reincidência adquirida, pelo que o diagnóstico de reincidência deve excluir a reincidência congénita, particularmente em crianças e jovens adultos. As estratégias de tratamento, abordagens terapêuticas e prognóstico diferem significativamente entre a cegueira adquirida e congénita, enquanto a distinção clínica entre as duas é por vezes excepcionalmente difícil. As doenças congénitas por remessa são um grupo raro de doenças geneticamente heterogéneas caracterizadas por falência hematopoiética da medula óssea, malformações somáticas congénitas e susceptibilidade a tumores, observadas principalmente na anemia fanconi (FA) e na disqueratose congénita (DC). Tem um padrão progressivo de uma ou mais linhas de hemocitopenia, com anomalias físicas ou viscerais, retardamento mental e desenvolvimento precoce de tumores sólidos. O paciente típico não é facilmente esquecido, mas aproximadamente 20% dos pacientes com FA podem não ter estas anomalias, e alguns pacientes podem não começar a desenvolver alterações hematológicas na sua recorrência até à idade adulta (a maior idade de início foi relatada como sendo de 49 anos), tornando-os vulneráveis a subdiagnósticos e diagnósticos errados. Portanto, a edição de 2009 das Directrizes para o Diagnóstico e Tratamento das Perturbações Reafirmadas do Reino Unido recomenda o rastreio de rotina para FA em todas as crianças e jovens adultos com perturbações reafirmadas, e revê o limite superior de idade para o rastreio de 35 anos para 50 anos. As células de doentes com FA apresentam quebras cromossómicas espontâneas e são altamente sensíveis aos agentes de ligação cruzada do ADN, tais como o diepoxibutano (DEB) e a mitomicina (MMC). Os linfócitos do sangue periférico de doentes com FA tratados com DEB e MMC têm significativamente mais quebras cromossómicas e são o padrão de ouro actual para o diagnóstico de FA. Estão disponíveis testes de quebra cromossómica para células periféricas do sangue ou da medula óssea, amniócitos, vilosidades coriónicas, células do sangue fetal e fibroblastos cutâneos. Em doentes com FA que têm um teste de DEB linfocitário normal ou teste de MMC e que são clinicamente altamente suspeitos de FA, outros testes de DEB fibroblasto ou testes de MMC devem ser realizados para excluir testes de DEB linfocitário falso negativo devido a mutações nas células FA que causam a reversão das células somáticas ao normal. O ciclo das células sanguíneas periféricas também pode ser útil no diagnóstico de FA. O teste do cometa é uma electroforese de gel unicelular para detecção rápida de danos no ADN e também pode ser utilizado para detectar pacientes e portadores de FA. Nos últimos anos, foram também utilizados testes de mutação para o diagnóstico e tipagem de FA. 16 genes patogénicos conhecidos (FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, O, P e Q) foram identificados e 16 tipos correspondentes de doença FA existem. Os métodos ocidentais para detectar a ubiquitinação da proteína FANCD2 também podem ser utilizados para o diagnóstico da FA. Combinado com a sequenciação de genes, pode fornecer um diagnóstico mais abrangente da FA, especialmente em pacientes com apresentação clínica atípica mas com suspeita de FA. Os doentes com DC típica apresentam frequentemente uma tríade de sinais, incluindo disqueratose das unhas dos pés (dedos), hiperpigmentação da pele e leucoplasia da mucosa oral, que é mais fácil de diagnosticar, enquanto que os doentes que apresentam falência hematopoiética sem anomalias físicas óbvias são mais difíceis de diagnosticar. O comprimento telómero dos subconjuntos de leucócitos do sangue periférico (linfócitos totais, células T CD45RA+/CD20-naive, células CD20+ B) por hibridação in situ de fluorescência de fluxo é o melhor método de diagnóstico disponível, com elevada sensibilidade e especificidade, e pode ser utilizado para diferenciar de outras falhas hemopoiéticas da medula óssea. Além disso, há oito genes que demonstraram causar DC: CTC1, DKC1, TERC, TERT, TINF2, WRAP53, NHP2 e NOP10, que são herdados de três maneiras: recessivo ligado ao X, autossómico recessivo e autossómico dominante. O teste de mutações nestes genes é também útil no diagnóstico da DC. Cerca de 30% dos doentes com DC são afectados por mutações na DKC1, um gene recessivo ligado ao X que codifica a disqueratina proteica, um componente importante da actividade telomerase. Uma vez que os testes de comprimento de leucócitos telómeros e os testes de mutação relacionados com a DC não são actualmente realizados como testes clínicos de rotina na maioria das unidades, recomenda-se que este teste seja realizado pelo menos em doentes que tenham falhado a terapia imunossupressora para ajudar a clarificar o diagnóstico e ajustar o plano de tratamento.