Visão geral
Prolactina (PRL) é significativamente diferente da hormona de crescimento na medida em que tem actividade lactogénica. Nos humanos, a prolactina é um peptídeo de 23 kDa, 199 aminoácidos sintetizados e secretados principalmente pelas células de prolactina da glândula pituitária anterior. A produção de PRL pituitário é inibida pela dopamina no hipotálamo e pode levar à hiperprolactinemia se o talo pituitário for bloqueado. A hormona libertadora da tirotropina neuropeptídica (TRH) e o peptídeo intestinal vasoactivo (VIP) não estimulam significativamente a libertação de PRL na hipófise. Prolactina é a base para a produção e secreção de leite pós-parto. Durante a gravidez, níveis elevados de estrogénio estimulam as células lactogénicas pituitárias e levam a um aumento da secreção de PRL. Contudo, níveis elevados de estrogénio inibem a estimulação dos seios por PRL, de modo que a lactação não ocorre até que o estrogénio diminua após o parto.
>br />Adenoma de lactogénio é o adenoma pituitário mais comum que provoca a secreção de hormonas. É predominantemente observado em doentes do sexo feminino e relativamente pouco comum em doentes do sexo masculino. Alguns estudos mostraram que a taxa de detecção de microadenoma de prolactina na autópsia é de cerca de 5%, o que mostra que a maioria dos doentes com adenoma de prolactina não são diagnosticados durante a sua vida. De um ponto de vista clínico, os adenomas de prolactina podem ser divididos aproximadamente em microadenomas de prolactina (<10 mm de diâmetro) e macroadenomas de prolactina (>10 mm de diâmetro). Em geral, os microadenomas de prolactina são benignos, alguns deles podem regredir espontaneamente e na maioria dos casos permanecer intactos durante muitos anos, com muito poucas extensões causando sintomas de pressão local. Num estudo de pacientes com microadenomas de prolactina não tratados, apenas 9 dos 139 pacientes (7%) foram encontrados com tumores aumentados. No entanto, os macroadenomas de prolactina podem apresentar-se com sintomas de pressão, frequentemente aumentando de tamanho se não forem tratados, e raramente desaparecem.
Os adenomas de prolactina hipofisária são geralmente disseminados. A genética molecular mostra que a maioria dos adenomas de prolactina são de origem monoclonal, sugerindo que um defeito intrínseco da hipófise pode desempenhar um papel importante na tumorigenese da hipófise. Os adenomas de prolactina podem incidentalmente fazer parte da síndrome de neoplasia endócrina múltipla (MEN-1), mas o rastreio do MEN-1 em cada paciente com um adenoma de prolactina é de pouca importância. Os adenomas mistos secretores de hormonas de crescimento (GH)-PRL tornaram-se amplamente reconhecidos, tornando mais frequente a associação de acromegalia com hiperprolactinemia. Os adenomas malignos de prolactina são raros, e o tratamento é ocasionalmente eficaz com quimioterapia se não for eficaz com cirurgia, radioterapia, ou terapia agonista com dopamina; metástases extracranianas no fígado, pulmões, ossos, e gânglios linfáticos ocorrem num número relativamente pequeno de pacientes com adenomas malignos de prolactina.
Características clínicas do prolactina adenoma
>br />As características clínicas do adenoma prolactina devem-se a três factores: hiperprolactinemia, efeitos tumorais, e vários graus de hipoplasia da hipófise. A apresentação clínica de cada paciente é determinada pelo sexo, idade, e tamanho do tumor. Em resumo, a hiperprolactinemia estimula a lactogénese e suprime a libertação da hormona libertadora de gonadotropina hipotalâmica (GnRH), resultando em hipofunção gonadal hipotalâmica.
A maioria das mulheres com microadenoma de prolactina têm geralmente menstruação esporádica pré-menopausa e amenorreia (90%) combinada com ou com excesso de leite materno (80%); a infertilidade não-ovariana é também um sintoma comum. Para além da gravidez, a hiperprolactinemia causa amenorreia secundária em 10-20% dos casos. É importante notar que a maioria das mulheres com seios a transbordar não têm distúrbios menstruais, hiperprolactinemia ou tumores da hipófise.
>br />Porque as mulheres com pós-menopausa já têm função gonadal diminuída e baixos níveis de estrogénio, a hiperprolactinemia não é típica neste grupo etário até que progrida para macroadenomas pituitários causando dores de cabeça e/ou distúrbios visuais.
Em homens com prolactinoma, os principais sintomas são baixa libido, impotência e infertilidade devido à redução da contagem de esperma. Estes sintomas são frequentemente escondidos ou ignorados, especialmente em homens mais velhos, pelo que os prolactinomas masculinos são frequentemente detectados apenas após o tumor ter crescido e desenvolvido sintomas de pressão. O excesso de homens é incomum mas ocorre ocasionalmente; o aumento de peso é comum em homens com prolactina adenoma. Em ambos os sexos, o adenoma de prolactina é uma causa incomum de atraso da puberdade, e alguns estudiosos defendem que a medição rotineira do PRL sérico deve ser realizada em tais pacientes.
O efeito a longo prazo da hiperprolactinemia não tratada é a bem conhecida redução da densidade mineral óssea. Estudos de mulheres com hiperprolactinemia e amenorreia secundária mostraram uma diminuição da DMO trabecular óssea de aproximadamente 20% (10%-26%) e da DMO cortical de 6% (2,5-11%). Para além do efeito directo da hiperprolactinemia, a diminuição do estrogénio leva também a uma diminuição da massa óssea. Estudos longitudinais de acompanhamento de mulheres não tratadas com amenorreia secundária sugerem que a redução da DMO é progressiva em alguns casos, mas não em todos, tais como os de pacientes com excesso de peso e hiperandrogénicos. A hiperprolactinemia tratada resulta num regresso à menstruação e num aumento da DMO, embora não necessariamente ao normal. Os doentes masculinos com hipogonadismo secundário à hiperprolactinemia também têm uma redução significativa da DMO. Em comparação com os doentes adultos, os doentes adolescentes com adenoma de prolactina já têm uma DMO mais baixa no momento do diagnóstico e menos melhoria após 2 anos de tratamento com agonistas dopaminérgicos.
Estudos de diagnóstico
Etiologia da hiperprolactinemia
>br />A etiologia da hiperprolactinemia pode ser simplesmente classificada como fisiológica, farmacológica e patológica. Os valores normais de PRL são inferiores a 500 mU/L (20 μg/L) em mulheres não grávidas e inferiores a 300 mU/L (12 μg/L) em homens. A gravidez é a causa mais comum da menopausa hiperprolactinémica, e as concentrações de PRL plasmático podem aumentar para 8.000 mU/L (320 μg/L) no final da gravidez. O aleitamento materno normal está também associado a PRL de soro acentuadamente elevado. A dopamina pode inibir a secreção fisiológica de PRL, pelo que a aplicação de antagonistas dos receptores de dopamina pode frequentemente causar hiperprolactinemia, onde os níveis de PRL plasmático podem aumentar para 5.000 mU/L (200 μg/L). A hiperprolactinemia farmacológica é um problema particular encontrado na utilização clínica de sedativos (clorpromazina) e antieméticos (metotrexato). Se um doente disser que não é claro se está a tomar tais medicamentos, tais como analgésicos e antieméticos para enxaquecas, pode tornar o diagnóstico difícil. Da mesma forma, alguns medicamentos de venda livre à base de plantas ou terapias alternativas contêm ingredientes que causam PRL elevado. Por conseguinte, é essencial um historial detalhado dos medicamentos. Quanto à causa patológica da hiperprolactinemia, é importante excluir o hipotiroidismo primário. Embora 10% dos doentes tenham níveis de prolactina superiores a 600 mU/L (24 μg/L), 40% dos doentes têm apenas hiperprolactinemia ligeira. No entanto, algumas mulheres jovens com hipotiroidismo raramente apresentam sintomas típicos de hipotiroidismo, mas apenas com distúrbios menstruais e transbordamento de leite. Após a punção venosa, gravidez, medicação interferente e hipotiroidismo primário terem sido excluídos, a hiperprolactinemia significativa está geralmente associada a adenoma pituitário.
Interpretação dos resultados do imunoensaio de prolactina
Macromolecular prolactin
Está presente no plasma humano como uma macromolécula polimórfica, e existem três tipos principais analisados por cromatografia de permeação em gel: PRL oligomérico (23 kDa), PRL macromolecular (50-60 kDa), e PRL gigante (150-170 kDa). Macroprolactina é uma mistura destes PRL. Os anticorpos IgG para PRL são detectados na maioria, mas não em todas, as análises fluorométricas de PRL. O significado clínico e a actividade biológica da macroprolactina continuam a ser controversos. Estudos recentes sugeriram que este PRL é evidente no plasma de até 20% dos doentes com hiperprolactina. Contudo, muitos doentes com hiperprolactinemia não apresentam os sintomas típicos da hiperprolactinemia e os dados preliminares sugerem que esta variação nos níveis de prolactina não está associada à macroprolactinia. A prolactina macromolecular pode ser detectada por um método simples de deposição de polietileno glicano. Actualmente, um exame pituitário detalhado é raramente necessário após a detecção da prolactina macromolecular em pacientes largamente assintomáticos.
Efeito HOOK da prolactina
Se as concentrações de PRL plasmático forem muito elevadas (como em alguns homens com adenomas de prolactina grandes), a quantidade de anticorpos PRL pode causar um estado de saturação de anticorpos durante as análises imunoradiométricas de PRL (IRMAs), resultando em falsos resultados de PRL baixos. Isto é conhecido como efeito de alta dose de HOOK e foi encontrado noutros imunoensaios (por exemplo, gonadotropina coriónica beta-humana [hCG]). Este artefacto pode levar a um diagnóstico errado e à recepção de cirurgia inadequada em doentes com macroadenomas prolactinomatosos. Se for aplicado IRMA, o PRL plasmático deve ser analisado após ser diluído em qualquer paciente com um possível macroadenoma prolactinomatoso.
Testes de Função Prolactina Dinâmica
>br /> Foram utilizados vários testes dinâmicos para avaliar a hiperprolactinemia. Contudo, um inquérito recente revelou que apenas 15% dos endocrinologistas clínicos britânicos realizam rotineiramente testes dinâmicos de PRL, mais frequentemente com a hormona libertadora de tirotropina (TRH) do que com antagonistas de dopamina. Na nossa experiência, os antagonistas intravenosos (iv) da dopamina (por exemplo, 10 mg de metotrexato) são um procedimento fácil e viável e fornecem informação clínica válida, especialmente em doentes com PRL levemente elevado. Em indivíduos normais, a administração de antagonistas da dopamina resulta em níveis significativamente elevados de PRL sérico (pelo menos 3 vezes os valores basais) com uma ligeira ou nenhuma elevação da hormona libertadora de tirotropina sérica (elevação de TRH < 2 mU/L). Em comparação, os doentes com lesões pituitárias mínimas podem apresentar respostas de TSH extremamente elevadas (através de feedback hipotalâmico de tabulação curta) devido ao aumento da acção tensora da dopamina nas células tirotrópicas anteriores da hipófise.
e os colegas reviram 84 pacientes com hiperprolactinemia, e os testes de rastreio incluíram testes de domperidona e ressonância magnética de alta resolução (MRI). Verificaram que 18 dos 20 pacientes com resposta PRL normal à domperidona tinham MRIs normais, e os outros dois tinham apenas microadenomas. Em contraste, 18 dos 64 pacientes com resposta anormal tinham lesões maiores que 10 mm de diâmetro, e os restantes 63% eram microadenomas. Assim, o teste de antagonismo da dopamina pode classificar ainda mais os doentes com hiperprolactinemia, para os quais é necessária uma imagem pituitária detalhada. Em contraste, uma resposta normal do PRL à domperidona não requer este teste e reduz a utilização de recursos tão limitados.
Webster e colegas descreveram 82 pacientes com hiperprolactinemia que foram submetidos a cirurgia por suspeita de prolactinomas, dos quais 3 não tinham tumor visível e apenas 2 dos 82 pacientes tinham respostas normais de PRL e TSH à domperidona. No total, 79% dos pacientes tinham PRL plasmático normal no período pós-operatório precoce, mas 3 recorreram durante o seguimento a longo prazo. Dois destes casos tiveram respostas anormais persistentes de PRL e TSH à domperidona, mesmo quando os níveis basais de PRL eram normais.
Assim, embora poucos pacientes com microadenoma de prolactina necessitem agora de tratamento cirúrgico, estes dados são importantes porque mostram que os testes de antagonismo de dopamina podem razoavelmente identificar ou excluir o microadenoma de prolactina. Os clínicos podem considerar as provas bioquímicas úteis na gestão de tais pacientes quando as provas histológicas para diagnóstico não são claras.
>br /> O teste TRH é menos útil na identificação da hiperprolactinemia, e diz-se mesmo que é de pouca ajuda no diagnóstico da hiperprolactinemia. Contudo, este teste é útil na avaliação de adenomas pituitários secretores de GH ou adenomas pituitários de gonadotropina, onde alguns pacientes mostram uma estimulação bizarra da libertação de hormonas, pelo que o teste TRH é útil no diagnóstico de tais pacientes.
Valor diagnóstico dos valores de prolactina basal do soro
Os valores de prolactina sérica basal em doentes com lesões pituitárias são de considerável importância diagnóstica. A maioria dos doentes com microadenoma de prolactina tem uma concentração sérica basal de prolactina inferior a 5000 mU/L (200ug/L); se o PRL sérico exceder 5000 mU/L, o diagnóstico de macroadenoma de prolactina é geralmente feito, e se exceder 10.000 mU/L, o diagnóstico de macroadenoma de prolactina é confirmado. Embora os craniofaringiomas intraparietais e muitas outras patologias neoplásicas ou inflamatórias possam assemelhar-se a adenomas pituitários, um doente com uma lesão pituitária com um PRL sérico inferior a 2000 mU/L (80U/L) é geralmente indicativo de hiperprolactinemia dislinkada em vez de produção de hormonas neoplásicas, o que é mais comum nos macroadenomas pituitários não funcionais.
alguns pacientes com macroadenomas pituitários têm níveis intermédios de PRL sérico (2000-5000 mU/L ou 80-200ug/L) tornando as medições dinâmicas da função PRL inconclusivas; aproximadamente 50% destes pacientes têm um adenoma prolactino, enquanto os restantes têm hiperprolactinemia não ligada.
Avaliação da imagem da hipófise e oftalmologia
>br />Similar a outras lesões pituitárias e parapituitárias.
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Função hipofisária
Adenomas pituitários grandes podem levar ao hipopituitarismo através da compressão directa do tecido pituitário normal ou da perturbação dos mecanismos de controlo hipotalâmico. Embora os pacientes com microadenomas de prolactina tendam a ter níveis normais de GH, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), e TSH, o grau de hipopituitarismo em pacientes com macroadenomas de prolactina parece ser proporcional ao tamanho do tumor. Frequentemente, os doentes com macroadenomas de PRL pituitário têm aproximadamente 20% de diminuição dos níveis de ACTH e TSH no momento do diagnóstico, e estão quase simultaneamente associados a uma deficiência de GH. Todos os doentes com prolactinomas devem submeter-se a um teste completo da função pituitária utilizando os métodos descritos no Capítulo 12.
Tratamento do adenoma de prolactina pituitária
Indicações de tratamento
>br />A maioria dos pacientes com adenoma prolactina necessita de tratamento agressivo. Infertilidade, distúrbios menstruais combinados com hipogonadismo crónico (secundário à osteoporose), descarga mamária refratária, e os efeitos compressivos dos macroadenomas pituitários (especialmente distúrbios visuais) são todas indicações para o tratamento. Como vimos, os pacientes com tratamento predominantemente farmacológico estão a ser tratados com agonistas dopaminérgicos, independentemente do tamanho do tumor. Contudo, vale a pena notar que os macroadenomas pituitários com elevação ligeira do PRL são muito provavelmente adenomas pituitários não funcionais, que requerem tratamento cirúrgico para aliviar a compressão tumoral e o diagnóstico histológico. Alguns doentes com microadenomas de prolactina, especialmente aqueles com níveis normais de hormonas cíclicas e BMD, podem ser acompanhados.
Dopaministas agonistas
>br />O uso de agonistas dopaministas revolucionou o tratamento de pacientes com adenomas prolactina. Um representante desta classe é a bromocriptina, um derivado semi-sintético da ergometrina, que está em uso desde 1971. Globalmente, é provavelmente ainda o agonista dopaminérgico mais utilizado, mas desde a aplicação de outros medicamentos de acção prolongada e melhor tolerados, como a cabergolina (ergometrina) e o quinagolide (quinagolide), levou a uma mudança no tipo de medicamento utilizado, pelo menos no Ocidente. Após a publicação dos resultados de um grande estudo controlado com bromocriptina, muitos endocrinologistas no Reino Unido utilizam agora a cabergolina como o agonista preferido da dopamina; estudos demonstraram que a cabergolina é superior à bromocriptina em termos de tolerabilidade, adesão do paciente e eficácia. Todos os agonistas da dopamina podem ter efeitos secundários desconfortáveis, incluindo (por ordem decrescente de importância): desconforto gastrointestinal superior (especialmente náuseas), hipotensão postural, e sinal de Raynaud; estes efeitos secundários podem ser gradualmente minimizados com a dosagem cónica planeada e a dosagem à hora da refeição.
e Quinagolede são novos agonistas da dopamina, que foram aprovados para utilização no Reino Unido há uma década. Os recentes estudos controlados destes medicamentos, tanto entre si como com bromocriptina, estão resumidos no Quadro 3. Bromocriptan normalizou os níveis de PRL em 57% dos pacientes, enquanto Cabergoline normalizou os níveis de PRL em 85% dos pacientes e Quinagolede normalizou os níveis de PRL em 78% dos pacientes. A cabergolina foi melhor tolerada pelos doentes, com apenas 37% dos doentes a sofrer efeitos adversos ligeiros e menos de 3% dos doentes a abandonar o fármaco como resultado. Foram observadas reacções adversas leves devido ao bromocriptan em 67% dos pacientes e descontinuadas em 13% dos pacientes. O quadro 4 fornece um resumo da literatura recente sobre a eficácia e tolerabilidade da Cabergolina.
Summarizando os dados de 1484 pacientes tratados com Cabergolina (972 com microadenomas e 513 com macroadenomas), os níveis de PRL voltaram ao normal em 87% dos pacientes; as reacções adversas ocorreram em 26% dos pacientes, mas apenas 1,7% dos pacientes foram incapazes de continuar o tratamento com este medicamento. A cabergolina foi eficaz (cerca de 80%) e bem tolerada (>90%) na maioria dos pacientes (164) que eram resistentes à bromelaína, e Calao e colegas relataram que 17 dos 20 pacientes que eram resistentes ao Quinagolide alcançaram níveis normais de prolactina sérica após tratamento com Cabergolina, embora a diferença de eficácia possa estar relacionada com a resistência dos pacientes ao Quinagolide. a diferença pode estar relacionada com a fraca adesão dos pacientes ao Quinagolide.
Bromocriptan é administrado na dose de 2,5 mg três vezes por dia. A cabergolina é geralmente eficaz a doses de 0,5-1,0 mg uma ou duas vezes por semana, enquanto a quinagolina é eficaz a 75-150ug diariamente. Para reduzir os efeitos secundários, os pacientes devem ser aconselhados a tomar estes dois novos medicamentos com um lanche nocturno antes de se deitarem. Vale a pena notar que os relatos de reacções psiquiátricas agudas ao Quinagolide são raros mas dignos de nota, e não é claro se este grave efeito secundário é específico da droga, uma vez que os sintomas psiquiátricos agudos ocorreram ocasionalmente em pacientes previamente tratados com bromocriptan em doses elevadas.
Prolactina microadenoma
Dopaministas agonistas
>br /> A eficácia dos agonistas da dopamina no tratamento dos microadenomas de prolactina é notável. Nos primeiros estudos de pacientes tratados com bromocriptan, 80-90% dos pacientes tinham normalizado os níveis de prolactina ou ciclos menstruais, e após 2 meses, 70% das mulheres conseguiram engravidar. Em poucos dias ou semanas, a maioria das pacientes sofreu um desaparecimento ou uma redução substancial na produção de leite materno. Num recente estudo controlado de Cabergolina e Bromocriptina, a taxa de retorno do ciclo menstrual e de gravidez (1,0 mg duas vezes por semana) foi de 72% em pacientes com Cabergolina, em comparação com 52% com Bromocriptina (5,0 mg uma vez de 2 em 2 dias). O número de mulheres que atingiram níveis normais estáveis de prolactina no sangue foi mais elevado no grupo da Cbergolina (83% contra 58%).
Com tratamento a longo prazo, os microadenomas podem encolher, embora não tão dramaticamente como nos pacientes com macroadenomas lactogénicos. É importante notar que uma pequena percentagem de pacientes pode ser curada após um período de tratamento agonista com dopamina, mas o mecanismo não é claro. É incerto se os microadenomas prolactínicos são completamente curados por agonistas dopaministas, mas a recorrência dos sintomas após o tratamento medicamentoso varia entre aproximadamente 10-20%. Pensa-se que a presença de gravidez após terapia com agonistas dopaministas pode aumentar a probabilidade de recorrência de tumores. Por conseguinte, muitos endocrinologistas recomendam a interrupção da terapia com agonistas dopaministas a cada 2-3 anos para uma avaliação clínica e rastreio mais aprofundado dos níveis de PRL. Ao interromper a terapia de Cabergolina de longo curso, deve recordar-se que estas mulheres ainda terão 3-6 ciclos menstruais.
>br />Tratamento cirúrgico do seio transesfenoidal
>br /> Em alguns centros, o tratamento cirúrgico do seio transesfenoidal pode ser uma alternativa à terapia farmacológica. De facto, a cirurgia é o tratamento mais radical para pacientes intolerantes ou resistentes à dopamina agonista. O sucesso da cirurgia depende criticamente da experiência do cirurgião e do tamanho do tumor. Na maioria dos grandes centros de tratamento da hipófise, 60-90% dos pacientes atingem níveis normais de prolactina pós-operatória, com resultados cirúrgicos mais dramáticos em microadenomas de prolactina maiores (4-9 mm). A aplicação precoce de agonistas dopaminérgicos pode impedir a cirurgia, mas estes não são afectados tanto como no caso dos microadenomas de prolactina como no caso dos macroadenomas de prolactina. Verificámos que a recorrência de hiperprolactinemia após cirurgia para tumores sem evidência de imagem é comum; relatórios anteriores mostraram isto em até 50% dos pacientes com microadenomas de prolactina, mas uma análise estatística recente de 1224 pacientes com microadenomas de prolactina tratados cirurgicamente mostrou uma taxa de recorrência de 17%. No entanto, é de salientar que este período de seguimento não é suficientemente longo. Utilizando o regresso aos níveis normais de prolactina como indicador primário de cura, verificou-se que a taxa de cura a longo prazo para cirurgia se situa entre 50% e 70%, pelo que pode ser razoável que os pacientes considerem a cirurgia como uma opção. Evidentemente, é também importante notar que a cirurgia de acesso ao seio transesfenoidal tem uma baixa taxa de mortalidade em alguns centros (ver Capítulo 8) e que o risco de função pituitária anormal em resultado do procedimento é mínimo, sendo este último crítico em pacientes que querem ter filhos.
Observações (incluindo contraceptivos orais)
Estudos longitudinais mostraram que apenas 7% dos microadenomas prolactínicos são capazes de se desenvolverem em tumores maiores. Por conseguinte, pode não ser necessário iniciar imediatamente o tratamento do adenoma de prolactina em doentes com microadenoma de prolactina que têm ciclos menstruais e líbido normais e têm um ligeiro transbordamento e não estão a planear engravidar. A maioria dos endocrinologistas recomenda os seguintes níveis de hormonas esteróides circulantes antes de observar um doente com um microadenoma de prolactina: estradiol médio >200 pmol/L (55 pg/mL em mulheres e testosterona >7 nmol/L (2 ng/mL) em homens, e BMD dentro de uma variação padrão relacionada com a idade. É razoável monitorizar os níveis de PRL e E2 ou T do paciente a cada 6-12 meses e medir a BMD a cada 3-5 anos neste cenário. A segurança dos contraceptivos orais é sempre uma questão que precisa de ser estudada em profundidade; existem muitos dados que confirmam a segurança dos contraceptivos orais em mulheres com microadenoma de prolactina tratadas com agonistas dopaminérgicos, mas não foram relatados estudos satisfatórios sobre o uso de contraceptivos orais apenas no tratamento do microadenoma de prolactina. Se este último for aplicado, o PRL sérico deve ser verificado a cada 3-6 meses e o tratamento com um agonista dopaminérgico deve ser adicionado se os níveis de PRL séricos estiverem acima do valor desejado (por exemplo, quando o dobro do valor basal).
Macroadenoma de PRL hipofisário
Dopaministas agonistas
>br />Estas drogas agonizam directamente os receptores de dopamina D2 pituitária, imitando os efeitos da dopamina hipotalâmica endógena. Para além de reduzir a secreção de PRL, o agonismo dos receptores D2 leva a um rápido declínio dos mecanismos de síntese de proteínas celulares e, portanto, suprime significativamente o volume de células adenoma de prolactina. O efeito na síntese proteica celular, bem como o efeito antimitótico, leva a uma rápida e sustentada regressão tumoral, de modo que esta classe de medicamentos pode ser utilizada como a abordagem preferida para o tratamento de pacientes com adenomas prolactinomatosos, mesmo para pacientes com efeitos de ocupação.
A apresentação típica após tratamento com dopamina agonista é uma diminuição imediata (dentro de horas) dos níveis de PRL plasmáticos e uma rápida (dentro de dias ou semanas) regressão tumoral; após um período de contracção tumoral, a visão do paciente melhora gradualmente numa medida comparável à remoção cirúrgica do tumor; assim, a deficiência visual do paciente já não é uma indicação para cirurgia de emergência. Contudo, é muito importante verificar urgentemente o nível de prolactina em todos os pacientes com compressão cruzada visual devido ao macroadenoma pituitário. (e diluir o teste – ver “Interpretação dos resultados da fluoroscopia lactiniana”). Ver figura 2 para casos clínicos.
grau de retracção tumoral. Numa meta-análise de 271 macroadenomas lactogénicos típicos tratados com agonistas dopaminérgicos, 79% dos tumores encolheram em mais de um quarto e 89% encolheram em graus variáveis. Uma vez que 83% dos doentes nos grupos PRL >100.000 mU/L (4000 μg/L) e 5000-10.000 mU/L (200-400 μg/L) mostraram uma regressão tumoral significativa após tratamento com agonistas dopaministas, concluiu-se que os níveis de PRL pré-tratamento não previam de forma fiável a extensão da regressão tumoral; e Para os macroadenomas PRL causadores de compressão cruzada óptica, 85% dos tumores mostraram uma regressão significativa após tratamento com agonistas dopaministas.
Tempo de retracção. A regressão tumoral pode ocorrer dentro de 1 a 2 semanas após a aplicação com agonistas dopaministas, e a maior parte da regressão ocorre dentro dos primeiros 3 meses de tratamento (37, 38). No entanto, em muitos pacientes, a regressão tumoral é mais lenta e pode persistir durante vários meses. Foram recomendados exames MRI repetidos dentro de 2 a 3 meses após o tratamento com agonistas dopaminérgicos. Se a regressão tumoral for boa, o intervalo entre exames é prolongado.
grau de regressão e recuperação da visão. Num estudo retrospectivo recente, Colao e colegas descobriram que 110 pacientes com macroadenomas prolactinomatosos anteriormente não tratados (de novo) tiveram maior regressão tumoral após terapia com agonistas dopaminérgicos. A regressão tumoral foi maior. Após tratamento com doses padrão de Cabergolina, observou-se regressão tumoral em 92% dos tumores não tratados, 42% dos doentes resistentes à dopamina agonista, e 30% dos doentes resistentes à dopamina agonista (>80% de regressão do pré-tratamento). Em contraste, apenas 38% dos pacientes com fraca adesão ou acesso a agonistas dopaministas anteriores que foram trocados pela terapia de Cabergoline tiveram regressão tumoral.
>br />Défice de campo visual melhorado com tratamento medicamentoso em % dos pacientes. É importante salientar que embora a melhoria visual ocorra frequentemente cedo, os melhores resultados são alcançados após vários meses; por conseguinte, a persistência de defeitos do campo visual não é uma indicação absoluta para a cirurgia.
Plasma PRL resposta. Os níveis diminuídos de PRL plasmático são geralmente acompanhados de regressão tumoral. A análise de todos os pacientes que mostraram retracção tumoral mostrou pelo menos 50% de regressão do PRL plasmático, e em 58% dos pacientes, o PRL plasmático era completamente normal.
Aprimoramento da função pituitária. A restauração da função pituitária anterior afectada mostrou-se associada ao encolhimento do tumor, e a restauração da reserva de GH é importante, o que pode permitir que alguns pacientes evitem uma terapia dispendiosa de substituição do GH. Embora a diminuição do PRL e o encolhimento do tumor em pacientes masculinos com adenoma prolactinomatoso sejam mais satisfatórios com os tratamentos acima mencionados, pelo menos dois terços dos pacientes necessitam de terapia de substituição de andrógenos porque os seus níveis de testosterona permanecem abaixo do normal. Os detalhes da função sexual feminina nos macroadenomas de prolactina tratados medicamente são difíceis de descrever por palavras. Em pacientes mulheres na pré-menopausa, os ciclos menstruais regulares recomeçam em mais de 90% das pacientes. Os efeitos na gravidez são discutidos nas secções seguintes.
Resistência agonista à dopamina: Em geral, a resistência adquirida à dopamina agonista durante o tratamento é rara, mesmo naquelas com ciclos de tratamento de 10 anos ou mais. Apenas uma dúzia de casos de resistência aos fármacos foram relatados até à data.
Efeitos de retirada de agonistas dopaministas: Embora normalmente os prolactinomas sejam sensíveis aos agonistas da dopamina, o tratamento medicamentoso dos macroadenomas de prolactina não parece conduzir a uma cura definitiva e, por conseguinte, a maioria dos pacientes tem de se submeter a um tratamento a longo prazo. O aumento rápido do tamanho do tumor pode ocorrer após a interrupção da terapia de curso intermédio (até 1 ano), mas é incomum na terapia de curso longo (vários anos). A recidiva da hiperprolactinemia na maioria dos pacientes sugere que a recidiva tumoral ocorrerá após um período de tempo. Por conseguinte, é frequentemente clinicamente apropriado reduzir a dosagem de agonistas dopaminérgicos uma vez que a contracção tumoral ocorra e persista.
Prolactinomas que não se retraem
Aproximadamente 10% dos macroadenomas de prolactina não mostram redução do volume tumoral com agonistas dopaminérgicos. Apesar da falta de redução do volume tumoral, os níveis séricos de PRL são significativamente reduzidos na maioria destes pacientes; o mecanismo desta resistência primária é mal compreendido, sendo que alguns tumores resistentes apresentam um componente mais cístico, alguns mostrando histologia atípica, e outros com defeitos nos receptores dopaminérgicos D2 ligados à membrana.
Estratégias de tratamento
O diagnóstico de macroadenoma de prolactina é bastante certo naqueles com lesões pituitárias e PRL séricos superiores a 5000 mU/L (200ug/L). O tratamento inicial com agonistas dopaminérgicos é muito eficaz na redução do tamanho do tumor. Como mencionado na secção “Valor diagnóstico da concentração sérica basal de PRL”, o diagnóstico é incerto aos níveis de PRL de 2000-5000 mU/L. A escolha entre os agonistas de dopamina e a cirurgia depende de uma série de factores, tais como a técnica de cirurgia da hipófise local, o grau de deficiência visual, a preferência do paciente, e o juízo clínico. O tratamento experimental com agonistas dopaministas sob estreita monitorização é absolutamente razoável, e a cirurgia pode ser realizada desde que a perda visual ou redução da lesão ainda esteja presente após (no máximo 3 meses de) tratamento. Em pacientes com não-prolactinomas, a aplicação de agonistas dopaministas pode permitir que até 50% dos pacientes evitem a cirurgia, mas a perda visual durará mais tempo em tais pacientes. Notavelmente, os agonistas dopaministas diminuem a secreção de PRL causada por células normais e tumorigénicas secretoras de prolactina; portanto, o PRL plasmático diminui independentemente da presença de hiperprolactinemia. lesões pituitárias com níveis de PRL inferiores a 2000 mU/L raramente são adenomas prolactínicos, e portanto a excisão tumoral para descompressão e diagnóstico histológico deve ser realizada.
O papel da radioterapia e da cirurgia
>br />A maioria dos pacientes com macroadenomas prolactina podem ser tratados apenas com medicação, especialmente aqueles com requisitos de fertilidade; é de notar que por vezes a medicação seguida de tumores redutores que invadem a base da sela pode causar fugas nasais de líquido cefalorraquidiano (LCR) e tornar o tratamento cirúrgico mais difícil.
>br />alguns endocrinologistas consideram o uso de agonistas de baramina por si só inadequado para o tratamento a longo prazo de macroadenomas prolactinomatosos e recomendam a radioterapia externa. Embora os níveis de PRL sejam reduzidos durante vários anos após a radiação e os agonistas dopaministas possam ser descontinuados, este tratamento pode estar associado a vários graus de hipofunções da hipófise.
Uma análise dos dados de uma meta-análise de 1256 adenomas prolactinomatosos tratados cirurgicamente mostrou que apenas 32% dos pacientes recuperaram os níveis normais de PRL; dados os bons resultados da terapia medicamentosa, apenas uma pequena percentagem de pacientes com adenomas prolactinomatosos necessita de tratamento cirúrgico. Há três condições em que os clínicos irão considerar a cirurgia e em que o operador deve estar alerta para a fibrose induzida por dopamina agonista do adenoma prolactina. São elas.
Primeiro, porque alguns pacientes com macroadenomas de prolactina têm um volume tumoral considerável na sela após a sua aplicação prolongada de agonista dopaminérgico; os médicos podem preferir o tratamento cirúrgico à radioterapia; contudo, a fibrose tumoral, que está directamente relacionada com a duração da farmacoterapia, pode tornar a cirurgia mais difícil. A cirurgia é mais arriscada se a terapia com dopamina agonista for administrada durante mais de 3 meses. A radioterapia externa pode agora ser aplicada com segurança a pacientes com ocupação supraselar persistente e, além disso, tem havido relatos de possíveis benefícios inesperados da radioterapia para o aumento do tumor e perda de visão; em segundo lugar, até 10% dos macroadenomas urotélicos podem requerer cirurgia; a maioria dos pacientes deve ser submetida a cirurgia dentro de poucos meses quando não conseguem encolher com agonistas dopaminérgicos, especialmente se a visão for prejudicada; em terceiro lugar, um tratamento curto com agonistas dopaminérgicos pode levar ao encolhimento do tumor intersaddle (incomum nos macroadenomas), e além disso, alguns pacientes podem ser curados com a adição de cirurgia. No entanto, este resultado não tem sido universalmente aceite. Em geral, se a cirurgia tiver de ser realizada, a terapia pré-cirúrgica com medicamentos deve ser limitada a um máximo de 3 meses. Alguns centros de tratamento também realizam radioterapia com faca gama, especialmente para os pacientes que falharam no tratamento agonista com dopamina ou tratamento cirúrgico minimamente invasivo.
>br />Recomendações de tratamento
Estrrogénio tem um efeito significativo na síntese e secreção de PRL.