Homem, 20 anos de idade, nacionalidade Han, origem Shanxi, visto pela primeira vez em Fevereiro de 2001 por 10 anos de queda de cabelo, 8 anos de convulsões episódicas e 1 ano de escurecimento da pele. Aos 10 anos de idade, perdeu todo o seu cabelo e sobrancelhas em 7-8 dias sem razão aparente, sem febre ou outro desconforto, e não cresceu desde então. Aos 19 anos de idade, desenvolveu gradualmente o escurecimento da pele, acompanhado por uma fraqueza significativa e falta de apetite, náuseas e vómitos frequentes, e uma preferência por alimentos salgados. O paciente tem tido pouca força física nos últimos 10 anos, má memória, abandonou a escola aos 12 anos, apetite reduzido, gosta geralmente de comida salgada, dorme bem, não tem movimentos intestinais anormais, não tem calafrios óbvios, emissão seminal ocasional. Foi amamentado e teve uma úlcera na boca antes dos 2 anos de idade. Nasceu sem anomalias, amamentado e teve uma úlcera na boca antes dos 2 anos de idade. Tinha uma capitez de estanho em criança e era propenso a constipações. Os seus pais são tias e primos de 4ª geração, ambos de constituição média (173cm e 167cm), aptos, uma irmã de 22 anos e uma irmã de 14 anos, ambos aptos, sem historial de convulsões, ambos com menstruação normal. Ao exame: T:36,5ºC P:70 batimentos/min R: 20 batimentos/min BP: 90/50 mmHg (1 mmHg=0,133 kpa) Altura 158 cm Peso 45 kg Crescimento normal, desnutrição, aparência de doença crónica, pele generalizada e membranas mucosas são obviamente escuras, mais óbvias nos lábios, gengivas, aréola e lado extensor do joelho, articulações do cotovelo e dos dedos, os gânglios linfáticos superficiais à volta do corpo não são grandes. Os gânglios linfáticos periféricos superficiais não são grandes. Todos os cabelos e sobrancelhas são perdidos, e não há pêlos axilares ou púbicos. Não há edema das pálpebras, nem amarelecimento da esclera, nem palidez da conjuntiva, acuidade visual bruta normal, nem anomalias das orelhas ou nariz, nem barba, lábios escuros, nem ruptura da mucosa, dentes esparsos sem folga, sem pus na gengiva, sem congestão na faringe, sem amígdalas grandes, nós laríngeos proeminentes, traqueia central, tiroideia dilatada, veias jugulares zangadas, sons respiratórios nítidos em ambos os pulmões, sem ressonâncias húmidas secas, ritmo cardíaco 70 batimentos por minuto, ritmados, sem murmúrios. O fígado e o baço não eram palpáveis, o pénis tinha 7cm de comprimento com erecção, os testículos direito e esquerdo tinham 7,5ml e 8,5ml respectivamente, não havia dores de percussão na zona renal bilateral, não havia deformidades na coluna ou membros, não havia vermelhidão ou inchaço nas articulações, e liberdade de movimento. A força muscular dos membros era normal, os reflexos dos tendões estavam normalmente presentes, o sinal de Trousseau e o sinal de Chvostek eram positivos. Hemograma: hemoglobina 117 g/L, glóbulos vermelhos 3,73 x 1012/L, glóbulos brancos 17,1 x 109/L, urina e fezes normais, sódio 124 mmol/L, potássio 4,4 mmol/L, cálcio 0,95 mmol/L, fósforo 2 mmol/L, fosfatase alcalina 60 UI/L, glucose no sangue 3,8 mmol/L. Função hepática e renal normal. hormona paratiróide <1,0 ng/dl (normal <55), calcitonina 27,8 pg/ml, hormona adrenocorticotrópica 1007 pg/ml (normal <46), cortisol sanguíneo 8am 1,5 ng/dl, cortisol livre de urina 24 horas 6,2 ng/24h (normal 20-72), função tiroideia normal, hormona luteinizante 3,5 mIU/L ( Os valores normais foram 4,8±0,04), hormona folicular estimulante 2,4 mIU/L (valor normal 6,8±0,2), Testosterona 19 nmol/L (valor normal 9,4-37). 75 g de teste de tolerância à glucose foi normal, albumina plasmática 4,6 g/L, globulina 3,7 g/L, imunoglobulina IgG 17,1 g/L (6-16), IgA 0,49 g/L ( 0,2-5,0), IgM 1,65 g/L (0,6-2,0). Autoanticorpos: anti-adrenal, célula de ilhotas, ácido glutâmico descarboxilase, tiroglobulina, tiroide-peroxidase, anti-nuclear, célula anti-mural, microssomal hepático e renal, músculo liso, mitocondrial, receptor de acetilcolina e anti-RNP, Sm, ssA, ssB foram negativos. HLA-DR3 e HLA-DR4 foram negativos. O ultra-som mostrou um fígado subcostal de 1,4 cm com ecogenicidade uniforme, um baço de 4,0 cm de espessura, múltiplas pequenas e fortes vesículas biliares ecogénicas, cálculos biliares, sem anomalias no pâncreas, baço e rins, tamanho normal da glândula tiróide e múltiplas áreas hipoecóicas de aproximadamente 0,3-05 cm de diâmetro na área paratiróide bilateral. A TC das glândulas supra-renais sugeriu glândulas supra-renais menores que o normal bilateralmente e a TC da cabeça mostrou calcificação do bolbo pálido. Diagnóstico: síndrome auto-imune da adenopatia poliendocrina tipo I, hipoparatiroidismo primário, hipoadrenocorticismo primário, calvície total e colelitíase. Após a admissão, foi-lhe administrada hidrocortisona 20 mg de manhã e 10 mg à noite, oralmente duas vezes por dia, cálcio elementar 1200 mg/dia, rocuronium allothione 0,50 μg duas vezes por dia, o cálcio sanguíneo subiu para 2,25 mmol/L após duas semanas sem mais convulsões, sódio sanguíneo 138 mmol/L, e sentiu-se significativamente melhor do que antes, e teve alta 3 semanas mais tarde com acompanhamento ambulatório. Análise e discussão: O paciente é um homem de 20 anos de idade que apresentou convulsões hipocalcemicas aos 12 anos de idade. As investigações laboratoriais revelaram hipocalcemia, hiperfosfatemia, baixo PTH sanguíneo, calcificação do bolbo pálido na cabeça, e um diagnóstico claro de hipoparatiroidismo primário; havia pigmentação marcada da pele e das mucosas, acompanhada de fraqueza marcada, falta de apetite, náuseas e vómitos, e hiponatremia e hipotensão. O diagnóstico de hipoadrenocorticismo primário é claro; a presença de hipoparatiroidismo primário e de hipoadrenocorticismo primário, juntamente com a presença de úlceras orais em criança, de ténia da cabeça e uma tendência para desenvolver ténia dos pés, são consistentes com as manifestações clínicas da síndrome da adenopatia auto-imune poliendocrina tipo I. O diagnóstico da calvície total é considerado como estando relacionado com a auto-imunidade do couro cabeludo; embora a barba e os pêlos púbicos estejam ausentes Apesar da ausência de barba e pêlos axilares, houve ejaculação e erecção, nódulos laríngeos proeminentes, testosterona normal e níveis de LH e FSH, sugerindo nenhum envolvimento gonadal; testes normais de glucose e tolerância à glucose no sangue, anticorpos negativos de células ilhotas e anticorpos de ácido glutâmico descarboxilase, sugerindo nenhum envolvimento endócrino do pâncreas; autoanticorpos negativos da tiróide e função tiroideia normal, sugerindo nenhum envolvimento da tiróide; os pais do doente foram consanguíneos e realizados normalmente, e ambas as irmãs realizaram normalmente. Os pais do paciente são consanguíneos e têm um desempenho normal, e ambas as irmãs têm um desempenho normal, consistente com uma herança autossómica recessiva. A síndrome da poliendócrina auto-imune (APS), também conhecida como síndrome auto-imune poliglandular (PGA), é uma série de síndromes em que a principal manifestação é o comprometimento da função de múltiplas glândulas endócrinas devido à auto-imunidade. Pode também envolver outros tecidos glandulares não endócrinos. APS I inclui hipoadrenocorticismo primário, hipoparatiroidismo e candidíase mucocutânea crónica, dos quais pelo menos dois estão presentes, e outras doenças imunitárias associadas, não relacionadas com HLA; APS II refere-se a hipoadrenocorticismo primário com doença auto-imune da tiróide e/ou diabetes mellitus tipo 1) e pode estar associado a outras doenças auto-imunes, mas não APS III refere-se à doença auto-imune da tiróide com uma ou mais doenças auto-imunes, mas não ao hiperaldosteronismo[1]. 1. a doença é rara: APS tipo I, também conhecida como distrofia auto-imune de poliendocrinopatia-candidose etodérmica (Distrofia auto-imune de poliendocrinopatia-candidose etodérmica APECED) síndrome, um raro distúrbio autossómico recessivo. É a única doença auto-imune independente do HLA causada por uma mutação no gene regulador auto-imune (AIRE) a 21q22.3. A doença é claramente específica do ponto de vista étnico, com casos notificados principalmente em finlandeses, judeus iranianos e sardinianos, com mais de 200 casos notificados até à data, incluindo 68 casos em 54 famílias na Finlândia [2], 71 casos de vários grupos étnicos nos EUA e 41 casos em Itália, 23 casos de famílias judaicas iranianas e 22 casos na Sardenha. Todos os outros grupos étnicos foram notificados como casos isolados, com uma prevalência presumida de APS I de aproximadamente 1 em 25.000 na população finlandesa, onde foi notificado o maior número de casos, e uma prevalência invulgarmente elevada da doença em certos subgrupos de finlandeses. Na população judaica iraniana a prevalência é de aproximadamente 1:6,500 a 1:9,000, o que não é menos que a dos finlandeses, e a candidíase é rara na população judaica iraniana em comparação com a dos finlandeses. O APS tipo I não foi reportado na população chinesa. Revimos relatórios de casos de APS na China desde 1980 [3-10], dos quais houve apenas três casos com dois dos três, hipoparatiroidismo e hipoadrenocorticismo e candidíase cutânea mucocutânea, dois de Guangzhou, e o caso 1 foi uma mulher de 37 anos de idade que apresentou amenorreia secundária durante 3 anos, tonturas, fraquezas, palpitações e desperdício durante 2 anos, e convulsões hipocalcêmicas, diagnosticadas como hipertiroidismo O doente não tinha pigmentação cutânea, cortisol no sangue 0,6 mg/dl, urina 24 horas 17-OHCS 1,2-2,6 mg/24h e 4,1 mg/24h após excitação ACTH, portanto, presumiu-se que o hipoadrenocorticismo era secundário ao hipopituitarismo e não às próprias glândulas supra-renais O segundo caso da mesma fonte foi de uma mulher de 21 anos com amenorreia primária, hepatite B, diabetes mellitus tipo 1 durante 2 anos com cetoacidose e convulsões hipocalcémicas, diagnosticada como diabetes mellitus, hipoparatiroidismo e hipoadrenocorticismo subclínico, uma vez que a paciente não apresentava pigmentação cutânea ou sinais clínicos de hipoadrenocorticismo. O diagnóstico de hipoadrenocorticismo baseado unicamente em baixos 17-OHCS (6,5 mg/24h) não foi suficientemente fundamentado para excluir a possibilidade de erro de teste, pelo menos não de hipoadrenocorticismo primário, e portanto não do tipo APSI. Num outro caso, relatado de Nanjing em 1980[3], o paciente era um homem de 40 anos de idade que apresentava escurecimento da pele, definhamento e fraqueza, náuseas e hipotensão aos 28 anos e convulsões hipocalcémicas aos 30. O diagnóstico de hipoadrenocorticismo com hipoparatiroidismo idiopático era consistente com o diagnóstico de infecção por Candida tipo I pela mucosa cutânea e a presença ou ausência de um historial familiar não foram mencionados neste relatório. 2. Patogénese: Nagamina e a Colaboração Finlândia-Alemanha APECED identificaram independentemente o gene causador da APECED, chamado AIRE (regulador auto-imune), em 1997, e colocaram a hipótese de que o seu quadro de leitura aberta de 1,635 bp codifica 545 aminoácidos com um ponto isoeléctrico de 7,32 e um peso molecular de 57,723, com 14 Este gene foi o primeiro gene auto-imune encontrado fora do MHC (no cromossoma 6) e foram identificadas múltiplas mutações em doentes [11]. A proteína AIRE cDNA APECED foi transitoriamente expressa em células COS-1, HeLa e NIH 3T3 e a coloração imunohistoquímica das células transfectadas sugeriu que a maior parte da proteína recombinante 58-kD APECED apareceu no núcleo sob a forma de punção e que estas estruturas não se sobrepuseram aos nucleossomas [12]. A proteína AIRE estava presente em vários tecidos imunitários humanos, tais como subpopulações de timócitos, baço e gânglios linfáticos e algumas células mononucleares sanguíneas, entre outras. Estudos imunológicos detectaram uma variedade de auto-anticorpos em alguns doentes com APS-I, tais como auto-anticorpos paratiróides, auto-anticorpos para sítios extracelulares de receptores sensíveis ao cálcio, auto-anticorpos adrenocorticais, auto-anticorpos para células produtoras de esteróides, auto-anticorpos para melanócitos fixados no complemento, anticorpos para factores de transcrição SOX9 e SOX10,[13] anticorpos para células murais e factores endógenos, anticorpos para células de ilhotas pancreáticas e anticorpos de ácido glutâmico decarboxilase, etc., presumivelmente devido a mutações no gene AIRE, causando uma patogénese de regulação imunitária anormal por algum mecanismo. As manifestações clínicas são complexas e variadas: nos relatórios disponíveis, a incidência é igual em homens e mulheres, na sua maioria solitários ou em irmãos, e caracteriza-se por hiperaldosteronismo primário, hipoparatiroidismo e candidíase mucocutânea crónica, geralmente com duas das três síndromes, bem como outras doenças auto-imunes endócrinas glandulares, (por exemplo, hipotiroidismo e hipogonadismo, diabetes tipo 1, e hipopituitarismo), e outras doenças auto-imunes endócrinas glandulares. e hipopituitarismo), doenças gastrointestinais auto-imunes ou imuno-mediadas (gastrite atrófica crónica, anemia perniciosa, distúrbios de absorção), hepatite crónica activa, doenças cutâneas auto-imunes (alopecia, vitiligo), displasia ectodérmica (distrofia das unhas, hipoplasia do eixo dentário), miopatia, retrolise de linhagem vermelha pura, anosmia, queratocono, colelitíase, membrana timpânica e calcificação vascular[11] . A primeira manifestação ocorre geralmente na primeira infância, com as três principais manifestações a aparecerem sucessivamente antes dos 20 anos de idade, enquanto outras doenças concomitantes podem não aparecer até aos 50 anos de idade, com a maioria a aparecer primeiro com candidíase, geralmente antes dos 5 anos de idade, seguido de hipoparatiroidismo, com uma idade média de cerca de 10 anos, e depois hiperaldosteronismo, geralmente antes dos 15 anos de idade, embora as três principais manifestações apareçam em alguma ordem, com apenas Embora as três manifestações principais apareçam em alguma ordem, apenas 1/3-1/2 dos pacientes presentes com as três manifestações e tenha sido relatado que quanto mais cedo a primeira manifestação aparece, mais provável é que tenha múltiplas manifestações e inversamente quanto mais tarde a manifestação clínica aparece, mais simples é a apresentação clínica. Devido à complexidade das manifestações clínicas da APS1, algumas das quais aparecem gradualmente com a idade, justifica-se um acompanhamento ao longo da vida. Como a candidíase cutânea mucocutânea é, na sua maioria, a manifestação mais precoce da APS1 e pode ser vista como o seu marcador ultra-articular, os pacientes com candidíase cutânea mucocutânea, especialmente em crianças, devem ser cuidadosamente avaliados para um acompanhamento imunológico, bioquímico e clínico para identificar uma possível hipofunção da glândula endócrina. 4. prognóstico da doença: Os primeiros relatos da APS1 tiveram um mau prognóstico, com a maioria das mortes ocorrendo antes dos 30 anos de idade; as séries posteriores aumentaram a taxa de sobrevivência, e dos 68 casos estudados na Finlândia, 9 morreram: 1 de crise adrenal, 1 de cetoacidose diabética, 2 de insuficiência hepática fulminante, 1 de cancro da mucosa oral, 1 de morte súbita associada ao hipoparatiroidismo, 1 de septicemia, 1 de acidente de trânsito, e 1 de causa desconhecida. Betterle relatou quatro mortes, uma aos 11 anos de idade por insuficiência hepática fulminante, uma aos 11 anos de idade por infecção sistémica por Candida devido a agentes imunossupressores na anemia hemolítica e uma aos 36 anos de idade por carcinoma da mucosa oral. Referências: 1 Betterle C, Greggio N A, Volpato M. Síndrome autoimune poliglandular tipo 1. J Clin Endocrinol Metab. 1998,83: 1049-1055. 2 Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I., et al. Variação clínica da poliendocrinopatia auto-imune - candidíase - distrofia etodérmica (APECED) numa série de 68 pacientes. Novo Eng. J. Med. 1990. 322: 1829-1836. 3 Chen Pei-kwan. Relatório de dois casos de síndrome endócrina múltipla. Medicina ferroviária. 1980.4; (2): 68-69 4 Zheng Baiti, Hu Guoxian, Zhu Xixing, Zhong Xueli. Relatório de 5 casos de múltiplas desordens hipoendócrinas. Chinese Journal of Internal Medicine 1981; (6): 342-346 5 Gao Jidong. Adenopatias endócrinas múltiplas: relato de um caso de hipertiroidismo com hiperaldosteronismo. Journal of Qinghai Medicine 1985.2; (1): 42-43 6 Wang H, Ma L, Cai WC. Trinta casos de endocrinopatias múltiplas com síndromes hipo e hiperfuncionais. Ningxia Medical Journal 2001; 23(2): 113 7 Liang YC. Relato de dois casos de distúrbios hipoendócrinos múltiplos. Novo medicamento 1988; (6): 296 8 Yu Zulong. Doze casos de adenopatia endócrina múltipla. West China Medicine 1991; (3): 267-269 9 Lu Weiping; Yin Xiande; Zheng Linong. Quatro casos de múltiplas perturbações hipoendócrinas. Journal of Nanjing Medical University. 1995; 15(3): 73 10 Wang SZ, Xie MZ. Relato de quatro casos de múltiplos distúrbios hipoendócrinos. Journal of Practical Medicine 1985; (5): 23-25 11 Nithiyananthan, R, Heward J M, et al. A heterozygous deletion of the autoimmune regulador (AIRE1) gene, tiróide auto-imune J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 1320-1322. 12 Bjorses P, Pelto-Huikko M, Kaukonen, et al. Localização da proteína APECED em estruturas nucleares distintas. Hum Molec Genet. 1999;8: 259-266. 13 Hedstrand H, Ekwall O, Olsson M, et, al. The Os factores de transcrição SOX9 e SOX10 são vitiligo autoantigénicos na síndrome poliendócrina auto-imune tipo I . J. Biol. Chem. 2001; 276: 35390-35395.