O cancro primário do fígado (PLC), mais conhecido como carcinoma hepatocelular (HCC), é uma malignidade comum em todo o mundo. De acordo com estatísticas recentes, houve 626.000 novos casos em todo o mundo em 2002, dos quais até 55% eram pacientes na China.PLC está também a aumentar na Europa e nos Estados Unidos, e é actualmente a principal causa de morte em pacientes com cirrose. Nos últimos anos, registaram-se progressos notáveis no estudo do cancro primário do fígado, especialmente do HCC. Este artigo descreve principalmente os progressos no diagnóstico e tratamento médico do carcinoma hepatocelular (principalmente o HCC). I. Diagnóstico do carcinoma hepatocelular O diagnóstico clínico do carcinoma hepatocelular inclui marcadores tumorais séricos e exames de imagem. Os marcadores séricos actualmente aplicados na prática clínica são principalmente alfa-fetoproteína (AFP), variante alfa-fetoproteína (AFP-L3) e protrombina anormal (DCP). aFP é ainda o índice serológico mais comummente utilizado. Em doentes com cirrose da hepatite e outros grupos específicos, recomenda-se a monitorização da AFP e ultra-sons de 6 em 6 meses para a detecção precoce do CHC. O único estudo randomizado controlado reportado até à data na China mostrou que a vigilância precoce de doentes infectados com HBV, independentemente da presença ou ausência de cirrose, melhora a taxa e eficácia do tratamento radical. Nos países desenvolvidos, 30-60% dos casos de CHC são agora diagnosticados precocemente e a terapia de erradicação está disponível. A precisão dos marcadores serológicos para o diagnóstico precoce do CHC não é elevada. Os marcadores que ainda estão a ser investigados são enzimas e isozimas (glutamil transpeptidase II-GGTII, rockulosidase-AFU, etc.), fosfatidilinositol proteoglicano 3 (GPC3), e proteína Golgi 73 (GP73). Além disso, os marcadores de tecido podem fornecer um diagnóstico mais abrangente e padronizado para estes tumores. Estudos de microarranjo de ADN em todo o genoma ou estudos quantitativos de RT-PCR em tempo real tentaram identificar marcadores de HCC precoce, tais como a proteína de choque térmico 70 (HSP70), GPC3, telomerase invertase (TERT), serina/teronina quinase 15 (STK6), e fosfolipase A2 (PLAG12B). Foram também propostos indicadores contendo uma combinação de 13 genes, incluindo TERT, TOP2A, e PDGFRA. 120 marcadores genéticos gerados por chips de genes foram recentemente notificados para identificar nódulos hiperplásicos atípicos e HCC em doentes com HBV. estudos proteómicos em tecidos não identificaram até agora marcadores informativos para HCC. Recentemente, foi proposta uma combinação de três genes (GPC3, LYVE1 e sobrevivente) como diagnóstico para o CHC precoce, com uma precisão de 85% a 95% em mais de 70 espécimes testados. Por conseguinte, está agora disponível um método mais preciso para o diagnóstico precoce de pequenos HCC, enquanto que a validade dos novos marcadores detectados pela análise do chip genético ainda precisa de ser verificada. Nos últimos anos, registaram-se avanços significativos nos métodos de imagiologia médica, que fornecem uma base fiável para o diagnóstico clínico de CLP e o desenvolvimento de planos de tratamento. A ultra-sonografia é um exame não invasivo, que é simples, intuitivo, preciso, barato, conveniente e não invasivo, e amplamente popular para o rastreio e acompanhamento pós-tratamento do cancro do fígado. Especialmente com o desenvolvimento da ultra-sonografia em tempo real nos últimos anos, a sua precisão tornou-se semelhante à da TC e RM, que é de grande valor clínico para o diagnóstico diferencial do pequeno carcinoma hepatocelular, e é frequentemente utilizada para a detecção e diagnóstico precoce do carcinoma hepatocelular, sendo um valor de referência para o diagnóstico diferencial do carcinoma hepatocelular, cisto hepático e hemangioma hepático. Pode detectar pequenas lesões intra-hepáticas que não são detectadas por TC e ultra-sons. A TC em espiral de várias camadas tem alta resolução, imagens claras e estáveis, e a TC pode mostrar claramente o tamanho, número, forma, localização, limite, riqueza do fornecimento de sangue e relação com os ductos intra-hepáticos do cancro do fígado. Por conseguinte, a TC tornou-se uma ferramenta de rotina importante para o diagnóstico do carcinoma hepatocelular. Especialmente, a tomografia dinâmica pode melhorar significativamente a taxa de detecção de pequenos carcinomas hepatocelulares; a tomografia computorizada após 3~4 semanas de embolização de óleo de iodo da artéria hepática pode também detectar eficazmente pequenas lesões do carcinoma hepatocelular. A ressonância magnética (RM) é outro método de diagnóstico eficiente e não invasivo para o exame do cancro do fígado devido à sua alta resolução dos tecidos e à imagem multiparamétrica e multidireccional, bem como à ausência de efeitos de radiação. A aplicação de contraste por ressonância magnética hepática pode melhorar a taxa de detecção de pequeno carcinoma hepatocelular e ajudar a diferenciar o carcinoma hepatocelular dos nódulos hiperplásicos focais e do adenoma hepático. A tomografia computorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) pode reflectir informação bioquímica metabólica da ocupação do fígado por imagens funcionais PET, bem como a localização anatómica precisa das lesões por imagens morfológicas por TC, e o rastreio simultâneo pode compreender o estado geral e avaliar as metástases para conseguir a detecção precoce das lesões, bem como compreender o tamanho e as alterações metabólicas antes e depois do tratamento tumoral. A arteriografia hepática selectiva é um exame invasivo, enquanto que a realização de quimioterapia e embolização de óleo de iodo também tem um efeito terapêutico, que pode mostrar claramente pequenas lesões no fígado e no seu fornecimento de sangue, e é adequada para pacientes cujo diagnóstico ainda não foi confirmado após outros exames. Dados estranhos sugerem que o diagnóstico pode ser estabelecido com um teste de imagem positivo para nódulos com diâmetro >2 cm e dois testes de imagem positivos para nódulos de 1 a 2 cm de diâmetro. No entanto, é difícil identificar nódulos microscópicos com <1 cm de diâmetro através de exame radiológico ou patológico. A diferenciação entre nódulos hiperplásicos atípicos e tumores precoces é também um desafio não resolvido. Um terço das lesões hiperplásicas atípicas desenvolver-se-á em tumores malignos, pelo que é necessário um acompanhamento por imagem regular. Para o HCC não resolvido, a embolização arterial é o tratamento de escolha mais amplamente utilizado. No HCC com fornecimento de grandes vasos, a embolização da artéria hepática pode induzir uma necrose generalizada. A quimioembolização arterial pode atingir taxas de remissão parcial de 15% a 55% e pode retardar significativamente a progressão da doença e a vascularização. A ênfase actual na quimioterapia de embolização da artéria hepática deve ser super-selectiva para a canulação, exames dinâmicos de realce por ressonância magnética para avaliar a sobrevivência do tumor, e intervalos de tratamento prolongados apropriados. Uma meta-análise mostrou que a embolização/hemoembolização prolonga o período de pacientes com CHC. Os pacientes com função hepática compensada, tumores multinodulares assintomáticos, e sem propagação vascular ou extra-hepática são os melhores candidatos, enquanto que os pacientes com deficiência hepática ou descompensação hepática (ChildCPughB~C) devem ser excluídos porque a lesão isquémica pode levar a eventos adversos graves. Um ensaio clínico de fase II de grânulos de libertação prolongada contendo adriamicina atingiu uma taxa de remissão objectiva de 70%. A irradiação interna com óleo iodado marcado com 131-I ou Y-90 surgiu como uma opção de tratamento para casos de HCC intermédio a avançado, mas são necessários mais ensaios de fase III para compreender a eficácia deste tratamento sozinho ou em contraste com o tratamento padrão com sorafenib. Terapia ablativa local A terapia ablativa local inclui a injecção de etanol anidro intratumoral (PEI), ablação por radiofrequência (RFA), cura por microondas (MWCT), ultra-sons de alta intensidade focalizada (HIFU), e criopreservação de árgon-helium. Mais de 80% dos tumores com menos de 3 cm de diâmetro conseguem uma remissão completa após a ablação percutânea, contudo, apenas 50% dos tumores com 3 a 5 cm de diâmetro conseguem uma remissão completa. Em séries de pacientes com CHC tratados com PEI ou RFA, o melhor resultado é uma taxa de 5 anos de 40% a 70%. childCPughA, pacientes não tratados cirurgicamente com tumores pequenos (espera-se que alcancem remissão completa) são candidatos ideais para PEI e RFA. Estudos nacionais randomizados controlados demonstraram que a RFA tem taxas semelhantes à hepatectomia local para pequenos HCC. O tratamento individualizado de pacientes com tumores maiores (3-5 cm), tumores múltiplos (3 nós <3 cm), e a deterioração progressiva do fígado (ChildCPughB) é razoável. Apesar dos melhores resultados obtidos com estes tratamentos, ainda não alcançam as mesmas taxas de remissão e regressão que o tratamento cirúrgico, mesmo quando usado como primeira escolha. Quatro estudos compararam RFA com PEI ou injecção percutânea de etanol (PAI), e as taxas de recorrência local foram significativamente mais baixas no grupo RFA do que nos grupos PEI ou PAI, quer como desfecho primário quer como desfecho secundário. A eficácia radical deste tratamento foi diminuída pelo bloqueio da difusão de etanol pelo septo fibroso intra-tumoral e/ou envelope tumoral, especialmente em tumores >2 cm. A eficácia (controlo tumoral e a longo prazo) da combinação de RFA + PEI é superior à de RFA apenas. Estudos terapêuticos orientados mostraram que o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR), receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), Ras/Raf/MEK/ERK e PI3K/AKT/mTOR são altamente expressos em tecidos de carcinoma hepatocelular e desempenham um papel importante no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular. É um alvo potencial para o tratamento do carcinoma hepatocelular. O sorafenib é um agente oral multicinase que bloqueia a proliferação de células tumorais ao visar Raf kinases na via de sinalização Raf/MEK/ERK, por um lado, e VEGFR-2/-3 e receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas βPDGFR-β tirosina kinases, por outro lado, para exercer efeitos anti-angiogénicos. Na Europa, Estados Unidos e região da Ásia-Pacífico, foram realizados estudos em grande escala multicêntricos, prospectivos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo da fase clínica III do CHC avançado, com condições diferentes nos dois grupos, mas com resultados clínicos essencialmente consistentes, com o sorafenib a prolongar a fase mediana dos doentes com CHC avançado em 44% e 47% na Europa, Estados Unidos e região da Ásia-Pacífico, respectivamente (rácios de risco de tratamento de 0. 68 e 0,69, respectivamente), para o tempo de progressão da doença em 74% e 73% (rácios de risco de 0,57 e 0,58, respectivamente), com incidência semelhante de eventos adversos graves e tolerabilidade, na sua maioria segura, resultando numa eficácia bem documentada e baseada em provas, do sorafenib em doentes com CHC de diferentes etnias, regiões geográficas, antecedentes de doenças hepáticas, fases da doença, e graus de infiltração vascular e metástases distantes. A combinação do sorafenibe com outras terapias antitumoral está a ser mais explorada, incluindo a combinação com outros medicamentos visados para o carcinoma hepatocelular avançado, a combinação com quimioembolização da artéria hepática para o carcinoma hepatocelular em fase média e a terapia adjuvante para prevenir a recorrência após tratamento radical (hepatectomia ou ablação local). Estudos clínicos de outros medicamentos visados para o HCC, tais como erlotinibe (Erlotinib, EGFR tirosina quinase), sunitinibe (Sunitinib, duplo alvo do VEGFR e PDGFR para bloquear a angiogénese tumoral e a proliferação do carcinoma hepatocelular), everolimus (Everolimus, actividade mTOR, bloqueio da sinalização Akt/mTOR através), e bevacizumab (Bevacizumab, anticorpo monoclonal anti-VEGF) alcançaram eficácia preliminar nos estudos da fase clínica II. Espera-se que a terapia orientada traga novas esperanças aos doentes com cancro do fígado. Avaliação da eficácia clínica do carcinoma hepatocelular Com o progresso do tratamento tumoral, a medicina baseada em evidências na investigação clínica tem sido cada vez mais enfatizada, e o conceito de avaliação da eficácia clínica do carcinoma hepatocelular tem sido actualizado e alterado. O tratamento do cancro hepatocelular primário não só precisa de se concentrar no próprio tumor, mas também a doença hepática que o acompanha afecta seriamente o prognóstico dos pacientes e interfere com a avaliação da eficácia clínica. Estudos mecanicistas de agentes terapêuticos específicos e ensaios clínicos para a avaliação da eficácia do carcinoma hepatocelular levantaram a questão da selecção de parâmetros primários e secundários nos estudos controlados de fase II e fase III. A fase III é o parâmetro primário para a avaliação dos estudos clínicos da fase III, enquanto que é o parâmetro secundário nos estudos clínicos da fase II. O parâmetro primário para estudos de terapia adjuvante é o tempo de recidiva (TTR). Na maioria dos casos, a acção primária destes medicamentos é essencialmente o crescimento celular. Portanto, o desfecho primário seleccionado para os ensaios da fase II deve demonstrar um período de tempo clinicamente significativo para o efeito de estabilização da doença. O tempo para a progressão da doença (TTP) está incluído como desfecho primário nos ensaios da fase II e como desfecho secundário nos ensaios da fase III. A eficiência objectiva é um indicador menor da eficácia nos ensaios das fases II e III e nas avaliações clínicas no carcinoma hepatocelular.