Os doentes com hepatite grave são propensos à combinação de aspergilose pulmonar invasiva (IPA) devido à baixa função imunitária do organismo, à utilização de doses elevadas de glicocorticóides e antibióticos, e ao desequilíbrio da microecologia intestinal. As infecções fúngicas invasivas requerem a administração de antifúngicos adequados através da via parenteral, mas com base no grave comprometimento hepático, é necessário um trade-off entre a administração dos medicamentos. Neste artigo, concentrámo-nos numa análise retrospectiva de 32 pacientes com metade e doses completas de voriconazol injectável para observar a sua eficácia e prognóstico.
I. Dados gerais De Dezembro de 2006 a Março de 2012, 32 pacientes com hepatite grave combinados com o IPA admitidos no Departamento de Doenças Infecciosas do Primeiro Hospital da Universidade de Soochow foram diagnosticados de acordo com os critérios revistos da 10ª Conferência Académica Nacional sobre Hepatite Viral e Doenças Hepáticas em 2000 [1], e o diagnóstico de aspergilose pulmonar estava de acordo com os critérios da literatura [2]. Havia 27 homens e 5 mulheres, de 23-72 anos de idade, com uma média de (51,0±14,39) anos. Havia 25 casos no grupo de tratamento em dose completa e 7 casos no grupo de tratamento em meia dose. Não houve diferenças significativas nas características demográficas, manifestações clínicas, função hepática, e tempo de protrombina entre os grupos (ver Quadro 1). Entre os 32 doentes recolhidos, 3 casos foram causados por cirrose alcoólica, 2 casos foram causados por hepatite viral E, 3 casos foram causados por hepatite viral B combinada com danos hepáticos relacionados com drogas, 1 caso foi causado apenas por danos hepáticos relacionados com drogas, 4 casos foram causados por razões desconhecidas, e os restantes 19 casos foram causados por hepatite viral B. As manifestações clínicas comuns dos 32 pacientes com infecção por Aspergillus pulmonarius foram febre, tosse e expectoração, e a expectoração era na sua maioria cor de ferrugem ou A expectoração era na sua maioria cor de ferrugem ou com sangue. Todos os doentes eram vistos como tendo sombra hiperdensa no exame radiográfico do tórax, 21 casos apareceram no campo pulmonar superior direito, 11 casos apareceram no pulmão esquerdo, entre os quais 5 casos pareciam ter cavidades irregulares, e 1 caso de sinal de halo e sinal de ar em forma de crescente típico de infecção por Aspergillus no pulmão.
A dose de carga foi de 400 mg a cada 12 horas e a dose de manutenção foi de 200 mg a cada 12 horas em 25 casos no grupo de dose completa; a dose de carga manteve-se inalterada no primeiro dia e a dose de manutenção foi de 100 mg a cada 12 horas em 7 casos no grupo de meia dose de manutenção; todos os casos receberam também apoio básico, protecção hepática e anti-amarelamento, promoção da regeneração hepática e melhoria da microcirculação. Durante a hospitalização, todos os casos receberam metilprednisolona 1mg/kg/dia para supressão imunitária, anti-infecção com antibióticos correspondentes e tratamento nutricional com colocação da veia femoral, e tratamento artificial do fígado (substituição do plasma) em 13 casos (2 casos no grupo de meia dose e 11 casos no grupo de dose completa).
III. Itens de observação Melhoria dos sintomas clínicos, função hepática (TBil, ALT), tempo de protrombina (PT), TAC torácica.
IV. Critérios para julgar a eficácia Melhoria da eficácia em.
(1) Febre, tosse e outros sintomas são reduzidos ou desaparecem;
(2) Testes laboratoriais: função hepática (TBIL, ALT) melhorou ou basicamente voltou ao normal, e o índice de tempo de protrombina (TP) foi reduzido;
(3) alterações de imagem: diminuição do volume da lesão. Deterioração de.
(1) Febre, tosse e outros sintomas não são reduzidos ou agravados;
(2) Testes laboratoriais: nenhuma melhoria significativa ou melhoria da função hepática (TBil, ALT) e prolongamento do tempo de protrombina (TP);
(3) Alterações de imagem: nenhuma redução ou aumento do volume da lesão.
V. Tratamento estatístico Os dados de medição foram expressos como média ± desvio padrão ( ±S), e o teste t foi utilizado para comparação entre dois grupos, e o IBM SPSS 19.0 foi utilizado para análise, e P<0.05 indicou que a diferença era estatisticamente significativa.
Resultados
I. Comparação das alterações na função hepática e PT As alterações no soro TBil e ALT e PT após 2 semanas de tratamento com voriconazol nos dois grupos são mostradas no Quadro 1. a função hepática no grupo de meio volume foi melhor do que no grupo de volume completo após tratamento, mas as alterações no tempo de protrombina nos dois grupos não foram significativas.
Quadro 1 Alterações de TBil, ALT e PT antes e depois do tratamento em dois grupos ( ±S)
Grupo
Número de casos
TBil(umol/L)
ALT(U/L)
PT(s)
Antes do tratamento
Após tratamento
Pré-tratamento
Após tratamento
Antes do tratamento
Após tratamento
Grupo de meia dose
7
301.6±177.0
120.3±108.7
101.4±60.0
55.9±27.8
21.4±3.9
21.6±6.1
Grupo de volume completo
25
297.6±180.9
296.7±217.3a
112.1±51.3
92.7±49.4 a
21.3±7.1
22.5±6.0
Em comparação com o grupo de volume completo, aP<0,05.
II. Sintomas clínicos e melhoria da TC do tórax ①Clinical sintomas:Ver tabela 2. 60,87%, 70,83%, 61,90% de febre, tosse e expectoração, história do esterno do pulmão, tosse directa no grupo de volume completo; 85,71%, 100,00%, 85,71% no grupo de meio volume, respectivamente. As manifestações e sinais clínicos específicos são mostrados no Quadro 2. ② CT do tórax: ver Quadro 3. O volume da lesão no grupo de tratamento de meio volume mostrou uma tendência de redução e uma tendência de melhoria.
Quadro 2 Alterações nas manifestações clínicas e sinais pulmonares antes e depois do tratamento antifúngico (32 casos)
Manifestações clínicas
Grupo de volume completo (n=25)
Antes/depois do tratamento
Grupo de meia-medida(n=7)
Antes/depois do tratamento
Febre
23/9
7/1
Tosse e expectoração
Expectoração de cor de ferrugem
21/5
2/0
Sputum com sangue dentro
2/1
1/0
Expectoração de muco branco
1/1
1/0
Sintomas de envenenamento sistémico
0/0
0/0
Hipoxemia e desequilíbrio ácido-base
0/0
0/0
Pulmonar
21/8
7/1
Quadro 3 Alterações no volume da lesão no tórax (cm³) antes e depois do tratamento nos dois grupos
Grupo
Número de casos
1d
1w
2w
Grupo de meio-volume
Grupo de volume completo
7
23
131±12
132±11
128±11
138±12a
94±7
130±11a
Em comparação com o grupo de dose completa, aP<0,05
Reacções adversas ao medicamento Apenas um paciente do grupo de meia dose descontinuou o medicamento devido à deterioração progressiva da função hepática, enquanto nove pacientes do grupo de dose completa descontinuaram o medicamento devido à deterioração da função hepática. No grupo de dose completa, 2 pacientes interromperam o fármaco devido a visão turva e alterações da visão colorida; 9 pacientes reduziram para meia dose o tratamento devido a náuseas, vómitos e sintomas de distensão abdominal.
Discussão
Os doentes com hepatite grave têm necrose hepática maciça que leva à insuficiência hepática, uma condição clínica que inclui alterações hemodinâmicas, insuficiência renal, coagulopatia, perturbações metabólicas, e uma tendência para complicar as infecções bacterianas ou fúngicas. Em doentes com hepatite grave, as infecções fúngicas no pulmão e no intestino são os locais mais comuns. Quando o IPA é complicado em pacientes com hepatite grave, a condição pode deteriorar-se rapidamente e a taxa de morbilidade e mortalidade aumenta, o que pode ser chamado de “infecção terminal” e deve ser dada alta prioridade na prática clínica.
Os doentes com insuficiência hepática são propensos a múltiplas complicações devido ao longo tempo de hospitalização, à utilização de mais operações de diagnóstico, tais como laparotomia e punção venosa profunda, e ao uso combinado a longo prazo de antimicrobianos, o que aumenta significativamente a possibilidade de infecções fúngicas invasivas. Para determinar a causa da sua susceptibilidade, considera-se que se deve à função imunitária reduzida dos doentes, que predispõe ao desequilíbrio microecológico intestinal, e à utilização a longo prazo de glicocorticóides e antibióticos, que predispõe a mais infecções fúngicas ou leva ao agravamento do IPA.
Em 2008, a Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) recomendou o voriconazol como o medicamento de eleição para o tratamento inicial do IPA. Comparado com o deoxicolato de anfotericina B, o voriconazol reduziu significativamente a toxicidade hepática e renal, e a sua hepatotoxicidade é dose-dependente e deve ser reduzida em doentes com insuficiência hepática [4]. Estudos de toxicidade com administração repetida sugerem que o órgão alvo do voriconazol é o fígado. À semelhança de outros agentes antifúngicos, a hepatotoxicidade ocorre em animais experimentais em exposições plasmáticas equivalentes às alcançadas com doses terapêuticas em humanos.
O voriconazol é metabolizado principalmente pelo fígado, com menos de 2% da droga excretada na sua forma original na urina. Após a administração de voriconazol marcado com radioisótopo, cerca de 80% e 83% da radioactividade foi recuperada na urina em múltiplos administradores intravenosos e de doses orais múltiplas, respectivamente. A meia-vida terminal do voriconazol é dependente da dose. Devido à natureza saturável do metabolismo do voriconazol, a sua farmacocinética é não linear, sendo o aumento proporcional da exposição muito maior do que o aumento proporcional da dose. Quanto à farmacocinética do voriconazol, a AUC a meia dose de manutenção é comparável à dose total em pessoas com função hepática normal. Por conseguinte, os pacientes com hepatite grave terão o metabolismo de drogas prejudicado devido a necrose hepática maciça, o que aumentará a carga sobre o fígado, causando assim um AUC excessivo e um aumento das reacções tóxicas.
Não existem estudos clínicos sobre a aplicação de voriconazol injectável (Weifan) em doentes com insuficiência hepática. Verificou-se que 32 pacientes com hepatite grave combinados com IPA tratados com diferentes doses de terapia antifúngica admitidos no nosso departamento tiveram uma função hepática significativamente melhor após administrarem meia dose de voriconazol injectável (Weifan) em comparação com o grupo de dose completa, e a eficácia foi significativamente melhor do que a do grupo de dose completa, mas não houve diferença significativa no tempo de protrombina entre os dois grupos. Os doentes com hepatite grave têm danos hepatocelulares graves, e após a administração da dose completa de voriconazol, a concentração cumulativa da droga aumenta e a toxicidade aumenta significativamente devido à diminuição do metabolismo da droga pelo fígado, o que agrava ainda mais os danos hepáticos e leva à deterioração contínua dos doentes com insuficiência hepática e colapso da resistência sistémica, sendo, pelo contrário, a infecção fúngica profunda difícil de controlar.
De acordo com a sua farmacocinética, os pacientes com insuficiência hepática recebem meia dose de voriconazol cujo AUC é comparável ao de indivíduos normais em terapia de manutenção completa, o que pode alcançar uma concentração eficaz de antifúngicos no sangue e reduzir a toxicidade do fármaco para o fígado. Os resultados deste artigo sugerem plenamente que o uso de voriconazol deve ser cuidadosamente ponderado contra as vantagens e desvantagens num grupo de doentes tão especial como a insuficiência hepática, e que se recomenda uma terapia de manutenção de meia dose com voriconazol para injecção (Weifan).
No contexto deste estudo retrospectivo, recomenda-se a realização de um estudo clínico em grande escala para determinar melhor qual a dose ideal para o tratamento da hepatite grave, tendo em conta a condição física do próprio paciente, factores causais e toxicidade da droga, uma vez que pode haver outros factores que podem afectar a sua regressão devido ao pequeno número de casos neste artigo.