Embora tenham sido feitos grandes progressos nos últimos anos na gestão da lesão pulmonar aguda/síndrome do desconforto respiratório agudo (LPA/SDRA), a gestão da LPA/SDRA continua a ser um desafio para o campo das doenças respiratórias e, de facto, para todos os clínicos e cientistas. Devido à elevada taxa de mortalidade, os mecanismos que levam à insuficiência respiratória aguda e à falência de múltiplos órgãos não são totalmente compreendidos e as estratégias de tratamento ainda precisam de ser aperfeiçoadas. Os avanços na gestão da ALI/ARDS foram um dos temas centrais do Encontro Anual da Sociedade Torácica Americana de 2006.
ALI/ARDS Definição e Critérios de Diagnóstico
O Dr. Ferguson da Universidade de Toronto, Canadá, reviu a definição e critérios de diagnóstico da LPA/SDRA, e alguns estudiosos também discutiram os problemas com os critérios de diagnóstico e a investigação futura.
1. definição de SDRA
A definição oficial mais antiga foi proposta por Ashbaugh, um médico de cuidados respiratórios e críticos da Universidade do Colorado, EUA, em 1967. A SDRA é quando um paciente tem dispneia aguda, falta de ar, hipoxemia grave, radiografias torácicas anormais e complacência pulmonar estática reduzida.
Com a popularização dos cateteres das artérias pulmonares, a SDRA demonstrou ser uma forma não cardiogénica de edema pulmonar. Estudos subsequentes demonstraram ainda que as características patológicas da SDRA são o aumento da permeabilidade da membrana capilar alveolar, lesões pulmonares difusas e acumulação de fluido de edema alveolar proteico. As anomalias fisiológicas concomitantes incluem hipoxemia grave e conformidade pulmonar reduzida. Portanto, os estudiosos consideram a SDRA não como uma doença, mas como uma síndrome.
A definição proposta de SDRA ajudou muito no processo de gestão clínica, ajudando a identificar grupos de pacientes com manifestações clínicas comuns e a fornecer tratamento precoce.
2. critérios de diagnóstico para LPA/SDRA
Em 1994, a Reunião Conjunta de Revisão de Peritos (AECC) da Sociedade Norte-Americana de Doenças Respiratórias – Sociedade Europeia de Cuidados Críticos publicou um consenso sobre o diagnóstico da LPA/SDRA.
A SDRA é considerada uma fase grave da LPA, uma síndrome inflamatória em que o doente tem uma permeabilidade aumentada da membrana capilar pulmonar e anomalias clínicas, de imagem e fisiológicas que não podem ser explicadas por insuficiência cardíaca esquerda ou hipertensão pulmonar.
Os critérios diagnósticos para a LPA são o índice de oxigenação (PaO2/FiO2) <300, radiografia de tórax mostrando infiltrados pulmonares bilaterais, pressão de cunha da artéria pulmonar <18 mmHg e sem sinais clínicos de hipertensão atrial esquerda. os critérios diagnósticos para a SDRA são PaO2/FiO2 <200 e os restantes critérios são os mesmos que para a LPA.
(1) Determinar a sensibilidade dos critérios
A intenção original dos critérios acima referidos era normalizar a compreensão, mas alguns investigadores identificaram problemas com este rigoroso critério de diagnóstico, incluindo a falta de sensibilidade deste critério de diagnóstico e o facto de os doentes diagnosticados já serem normalmente graves e terem um mau prognóstico por direito próprio.
A razão desta fraca sensibilidade pode estar relacionada com a necessidade de colocar um cateter de artéria pulmonar para medir a pressão da cunha da artéria pulmonar. um seguimento de 3 meses por Rinaldo et al. mostrou que dos 27 pacientes com diagnóstico clínico de SDRA, apenas 7 preenchiam plenamente os 4 critérios diagnósticos para a SDRA e a taxa de mortalidade nestes 7 pacientes foi de 70% em comparação com 30% nos restantes 20 pacientes.
Contudo, a utilização da canulação da artéria pulmonar para diagnosticar a SDRA atrasa o momento ideal do tratamento para aqueles com factores de risco para a SDRA. 50% daqueles em risco para a SDRA progridem para a SDRA no prazo de 24 horas, e a canulação da artéria pulmonar atrasa e reduz o sucesso da terapia intervencionista.
(2) Especificidade dos critérios de diagnóstico
Os critérios de diagnóstico da LPA/SDRA também carecem de especificidade. Muitas doenças pulmonares com processo inflamatório podem satisfazer plenamente os quatro critérios diagnósticos para LPA ou SDRA, por exemplo, os doentes com vasculite e hemorragia alveolar podem satisfazer os critérios diagnósticos para LPA ou SDRA, mas a sua patogénese é bastante diferente. Além disso, os critérios de diagnóstico da SDRA excluem aqueles com pressão elevada da artéria pulmonar em cunha, mas aqueles com hipervolemia e insuficiência cardíaca congestiva também podem ter lesão pulmonar.
Além disso, há controvérsia sobre se a SDRA inclui doentes com pneumonia bilateral, devido às diferenças na aplicação de critérios de diagnóstico entre centros. A utilização actual de um limiar único para o diagnóstico da SDRA, incluindo as anomalias de imagem e de gases sanguíneos, é arbitrária e a identificação da PaO2/FiO2 e da ventilação por pressão expiratória final positiva (PEEP), bem como o edema pulmonar cardiogénico e o significado da imagem do tórax para o diagnóstico são questões que merecem ser exploradas. Há, portanto, necessidade de estabelecer critérios de diagnóstico para a LPA/SDRA que seriam mais úteis na previsão do prognóstico.
(3) Áreas de investigação urgente
(1) A procura de marcadores de diagnóstico e prognósticos específicos da SDRA, que devem ser tão relevantes como os marcadores de enfarte agudo do perfil da enzima miocárdica ou troponina, a fim de melhorar o diagnóstico da SDRA e a compreensão da síndrome;
(ii) A característica fisiológica mais importante da SDRA é o aumento da permeabilidade do endotélio vascular pulmonar e do epitélio alveolar, levando a fugas de proteínas plasmáticas para o espaço alveolar; portanto, testar a permeabilidade vascular pulmonar pode ser um método prático para avaliar a lesão pulmonar;
(iii) O desenvolvimento de um padrão de cuidados multidisciplinar e aceitável, e a necessidade de a comunidade médica respiratória e de cuidados críticos ter uma compreensão ampla e profunda dos critérios de diagnóstico existentes para a SDRA, a fim de garantir a fiabilidade e a comparabilidade dos estudos epidemiológicos em todos os centros clínicos.
Ventilação mecânica para ALI/ARDS
Com a crescente compreensão da patologia pulmonar e da patofisiologia da LPA/SDRA e da lesão pulmonar associada ao ventilador (VALI), as estratégias de ventilação pulmonar-protectora têm-se tornado cada vez mais aceites. No entanto, muitos clínicos continuam cépticos quanto às estratégias de ventilação protectora dos pulmões, devido à influência das estratégias de ventilação tradicionais. Os académicos conduziram discussões aprofundadas sobre os mecanismos da ocorrência de VALI, contramedidas preventivas e estratégias de ventilação mecânica para ALI/ARDS.
1. lesão pulmonar associada ao ventilador
A estratégia tradicional de ventilação para a LPA/SDRA é utilizar um grande nível de volume corrente (10-15 ml/kg) para promover alvéolos atrofiados para reabrir, manter os gases normais do sangue arterial e conseguir uma oxigenação arterial adequada com o mínimo de PEEP. Estudos recentes mostraram que as estratégias convencionais de ventilação são unilaterais e prejudiciais para o organismo, predispondo os alvéolos a uma inflação excessiva e causando VALI.
VALI é essencialmente uma lesão pulmonar biológica (biotrauma), que depois desencadeia ou exacerba as respostas inflamatórias locais e sistémicas, exacerba a LPA/SDRA e inicia o desenvolvimento da síndrome de disfunção multi-orgânica (MODS). A terapia de ventilação mecânica inapropriada permite que a LPA/SDRA progrida para MODS, aumentando assim a taxa de morte por SDRA. Este é um grande avanço da investigação na última década relativamente à patogénese e ao prognóstico da LPA/SDRA (especialmente a ligação intrínseca entre LPA/SDRA e MODS).
As provas experimentais e clínicas de lesões pulmonares associadas à SDRA que levam ao MODS incluem.
(1) o pulmão é um local importante de activação e acumulação de células inflamatórias
Em primeiro lugar, os alvéolos têm 50-100m2 de tamanho e as enormes camas capilares contêm um grande número de granulócitos. Em segundo lugar, os macrófagos alveolares são as células não parenquimatosas mais abundantes no pulmão. Em caso de lesão pulmonar aguda, um grande número de células inflamatórias acumula-se e activa-se no pulmão e liberta um grande número de mediadores inflamatórios, que depois medeiam os danos dos tecidos.
(2) As células parenquimatosas do pulmão podem libertar mediadores inflamatórios
Não só os macrófagos alveolares podem estar envolvidos na resposta inflamatória, como as células epiteliais alveolares, as células endoteliais capilares pulmonares e as células mesenquimais podem também estar envolvidas no desenvolvimento e amplificação da resposta inflamatória local. A expressão de citocinas inflamatórias como o factor de necrose tumoral (TNF-α) e a interleucina (IL) 8 é significativamente aumentada quando as células epiteliais alveolares tipo I e tipo II estão sobrecarregadas. Isto sugere fortemente que a estimulação mecânica das células epiteliais alveolares, como o estiramento mecânico, durante a ventilação mecânica com volumes correntes elevados convencionais ou durante a hiperinsuflação alveolar, pode produzir factores inflamatórios que podem causar ou exacerbar ainda mais a lesão pulmonar.
Estratégias de ventilação nocivas tais como volumes correntes convencionais e PEEP baixo podem levar a concentrações significativamente mais elevadas de TNF-α e proteína inflamatória macrofágica 2 no fluido de lavagem alveolar e plasma de animais.
(3) Envolvimento da lesão por pressão de ar na resposta inflamatória sistémica
Não só a lesão pneumática pode causar uma resposta inflamatória local no tecido pulmonar e exacerbar a lesão pulmonar, como também pode levar à libertação de mediadores inflamatórios na circulação corporal, mediando uma resposta inflamatória sistémica, que por sua vez pode causar MODS.
Por conseguinte, é imperativo explorar e implementar estratégias de ventilação mecânica de protecção para ALI/ARDS. Com a compreensão das idiossincrasias fisiopatológicas, os estudiosos propuseram nos últimos anos estratégias de ventilação protectora dos pulmões para melhorar a hipoxemia, evitando tanto quanto possível VALI e MODS.
ALI/ARDS estratégias de ventilação mecânica
1. pequenos volumes de maré
Os volumes pulmonares significativamente reduzidos são a característica fisiopatológica mais importante da SDRA. Apenas 20%-30% dos alvéolos em doentes com SDRA grave podem participar na ventilação, e os pulmões dos doentes com SDRA são de facto “pulmões pequenos” ou “pulmões de bebé”. Por conseguinte, a ventilação mecânica com volumes correntes convencionais está destinada a causar hiperinflação alveolar e VALI.
A ventilação de baixo volume corrente e a hipercapnia permissiva (PHC) estão entre as medidas mais importantes de ventilação protectora dos pulmões. Uma diminuição do volume corrente pode levar a um aumento da pressão parcial arterial de dióxido de carbono (PaCO2), ou PHC, que é normalmente bem tolerada por doentes com um volume corrente de ≤6 ml/kg, um aumento admissível de PaCO2 para 60-80 mmHg e um pH de 7,10-7,20. Tem um efeito protector pulmonar. A PHC pode prevenir a hiperinflação alveolar, que pode prevenir o agravamento da lesão pulmonar e do MODS, mas é principalmente indicada em SDRA grave.
Para LPA e SDRA leve a moderada, a PHC não é estritamente necessária, mas ainda é essencial uma monitorização estreita em tempo real da mecânica pulmonar. Assegurar que o Pplat <30cmH2O e os volumes pulmonares estão abaixo do nível do ponto de viragem elevado da curva de pressão-volume pulmonar (PV) é fundamental para prevenir e tratar a VALI.
2. ventilação por pressão expiratória final positiva
A abertura súbita de um grande número de alvéolos colapsados no fim da expiração no início da inspiração pode produzir forças de cisalhamento, e também podem ocorrer danos por força de cisalhamento entre alvéolos normais e atrofiados. Portanto, a PEEP é necessária para evitar o colapso alveolar e para manter mais alvéolos em estado aberto. A implementação de uma estratégia de ventilação protectora pulmonar deve incluir não só a PHC mas também a aplicação de PEEP para reabrir alvéolos colapsados e evitar colapsos alveolares periódicos e a reabertura para a prevenção de VALI e MODS.
PEEP previne o colapso alveolar e melhora as trocas gasosas através do efeito de apoio da pressão intra-alveolar positiva expiratória final, cujo efeito está intimamente relacionado com o nível de PEEP. O PEEP Optimal pode melhorar a hipoxemia eliminando as forças de cisalhamento geradas pela retenção repetida de alvéolos colapsados e reduzindo as lesões pulmonares, ao mesmo tempo que aumenta o volume de ar residual funcional e melhora a relação ventilação/fluxo sanguíneo. Contudo, um nível demasiado elevado de PEEP pode levar à hiperinflação alveolar. A selecção da PEEP óptima evita tanto a atrofia alveolar expiratória final como a hiperinflação alveolar.
O método do ponto de viragem baixo da curva de pressão-volume estático (PV) e o método de fornecimento máximo de oxigénio são métodos clínicos comuns para seleccionar a PEEP óptima, mas ambos são menos práticos. Recentemente, foi aplicado um método de baixo caudal (<8L/min) para determinar a curva PV dinâmica do pulmão para obter uma curva quase-estática de pressão-volume (PV), que está altamente correlacionada com a curva PV estática, tornando possível seleccionar a PEEP óptima à beira do leito. Uma pressão 2-3 cmH2O mais elevada no ponto de viragem baixo da curva PV quase-estática é geralmente utilizada como PEEP ideal.
A aplicação do PEEP óptimo levou ao aperfeiçoamento de estratégias de ventilação protectoras dos pulmões. Estudos clínicos aleatórios confirmaram que os níveis de TNF-α, IL-1β e IL-6 no fluido de lavagem alveolar eram significativamente mais baixos nos doentes do grupo de estratégia de ventilação protectora pulmonar (PEEP ideal de pequeno volume corrente), enquanto que as concentrações de mediadores inflamatórios no fluido de lavagem alveolar eram progressivamente mais elevadas no grupo de estratégia de ventilação convencional.
Um ensaio clínico randomizado e controlado multicêntrico da SDRA, realizado pelos Institutos Nacionais de Saúde, mostrou que a PEEP ideal com pequenos volumes correntes (6,2 ml/kg) reduziu significativamente a duração da ventilação mecânica em doentes com SDRA em comparação com os grandes volumes correntes convencionais (11,8 ml/kg) e teve uma taxa de morbilidade e mortalidade significativamente mais baixa (39,8% e 31,0% respectivamente), um resultado que marca um avanço fundamental no tratamento da SDRA Este resultado representa um avanço fundamental na estratégia de tratamento da SDRA. A utilização de PEEP ideal de pequeno volume corrente como componente principal da estratégia de ventilação protectora pulmonar é não só uma importante medida de apoio ao tratamento pulmonar, mas também uma ferramenta importante no tratamento etiológico da SDRA e na prevenção e tratamento de MODS.
3. outras estratégias de ventilação adjuvante
A ventilação de alta frequência é a utilização de mais de 4 vezes a frequência da respiração normal (>60 respirações/minuto) e um volume corrente muito pequeno (1-5ml/kg) para a ventilação, actualmente comummente utilizados são a ventilação por jacto de alta frequência (HFJV) e a ventilação oscilatória de alta frequência (HFOV), se combinada com a ressuscitação pulmonar, pode tornar o tecido pulmonar num estado de recrutamento máximo, prevenir a atrofia alveolar e aumentar a quantidade de ar pulmonar residual funcional, reduzir a VALI. Contudo, até à data não existem relatórios de ventilação de alta frequência que melhorem a sobrevivência dos doentes com LPA/SDRA.
A ventilação na posição prona pode expandir os alvéolos atrofiados invertendo o gradiente negativo de pressão torácica e o efeito da gravidade, melhorar a distribuição de ar e sangue nos pulmões e melhorar a ventilação pulmonar, e eliminar as forças de cisalhamento causadas pela abertura e fecho periódicos dos alvéolos atrofiados com o ventilador, reduzindo assim eficazmente os factores que causam a VALI. A ressuscitação pulmonar (mais comumente usada com níveis elevados intermitentes de pressão positiva contínua das vias aéreas de 35-40cmH2O durante 30-40 segundos) pode efectivamente ressuscitar tecido pulmonar atrofiado, aumentar o volume pulmonar e melhorar a oxigenação pulmonar. A ventilação e a ressuscitação pulmonar podem ser utilizadas como coadjuvantes de uma estratégia de ventilação protectora dos pulmões para a LPA/SDRA.
Tratamento farmacológico da LPA/SDRA
Nos últimos 40 anos, embora várias dezenas de medicamentos tenham sido experimentados no tratamento da LPA/SDRA, tais como adrenocorticosteróides, substâncias activas de superfície pulmonar e óxido nítrico inalado, todos têm tido uma eficácia limitada e requerem mais estudos. O uso clínico de adrenocorticosteróides é o mais controverso, e embora as doses iniciais elevadas de adrenocorticosteróides para a LPA/SDRA tenham sido desacreditadas, muitos estudiosos continuam a utilizá-los para “salvar” a SDRA persistente na fase proliferativa.
A ARDSNet relatou recentemente resultados preliminares de um grande ensaio aleatório controlado, que mostrou melhorias significativas na pressão arterial, oxigénio e duração da ventilação mecânica no grupo adrenocorticosteróide em comparação com o grupo de controlo, mas nenhuma diferença nas taxas de mortalidade dos doentes aos 28 e 60 dias. A terapia de substituição de surfactantes exógenos não é tão eficaz na LPA/SDRA como na síndrome do desconforto respiratório infantil devido às potenciais toxicidade associadas ao uso prolongado de adrenocorticosteróides na SDRA persistente. Vários pequenos estudos clínicos demonstraram que a terapia de substituição dos tensioactivos pulmonares melhora a oxigenação pulmonar, mas o efeito dos tensioactivos pulmonares na sobrevivência a longo prazo e a melhor forma de os utilizar (por exemplo, tempo, dose, via e preparação de tensioactivos exógenos) precisa de ser mais investigada.
Vários grandes ensaios randomizados controlados demonstraram que o óxido nítrico inalado pode melhorar a hipoxemia e reduzir a pressão arterial pulmonar de forma transitória (normalmente dentro de 72 horas), mas os efeitos a longo prazo são fracos e não reduzem a taxa de mortalidade dos pacientes. Além disso, há um interesse renovado na utilização da anticoagulação em doentes com LPA/SDRA. Foram experimentados vários anticoagulantes como a heparina, agentes antiplaquetários, inibidores do factor de tecido, factor VIIa e proteína C activada e trombomoduladores em doentes com sepse experimental e clínica e/ou LPA, sendo a proteína C activada a mais notável.
A utilização de técnicas de imagem em ALI/ARDS
A tomografia computorizada por electrões (TC), a ressonância magnética (RM), a tomografia computorizada por emissão de pósitrões (PET) e a tomografia de coerência óptica (OCT) são amplamente utilizadas no estudo da fisiopatologia pulmonar e outros aspectos da LPA/SDRA.
A TC é uma boa forma de avaliar a distribuição e extensão das lesões pulmonares, observar dinamicamente o grau de recrutamento de tecido pulmonar, detectar a sobreinflação e distensão de forma atempada, e orientar a selecção clínica dos parâmetros apropriados de ventilação mecânica. A RM, por outro lado, é não invasiva, não ionizante e reprodutível na determinação precisa da pressão parcial de oxigénio alveolar e da taxa de consumo de oxigénio, e assim calcular com precisão a função pulmonar. O PET é capaz de medir com precisão a ventilação local e a distribuição do fluxo sanguíneo no tecido pulmonar, a permeabilidade capilar e o grau de edema pulmonar. Além disso, o PET pode ser utilizado para observar a distribuição dos receptores, expressão dos genes alvo e proliferação celular no pulmão, proporcionando uma boa forma de estudar a biologia molecular a um nível holístico, enquanto a TCO é um novo método de imagem de cromatografia médica após TC e RM, permitindo a detecção não invasiva de organismos e a aquisição de imagens transversais de alta resolução da microestrutura interna dos tecidos biológicos.
Transplante de células estaminais para a prevenção e tratamento da LPA/SDRA
As células estaminais hematopoiéticas (HCS) e as células estaminais mesenquimais da medula óssea (CEM) podem ser ambas diferenciadas, sob certas condições, em células de múltiplas camadas germinativas, tais como células epiteliais brônquicas e células epiteliais alveolares, que podem ser utilizadas para a prevenção e tratamento de lesões pulmonares.
A utilização de HCS e MSC para o tratamento de várias doenças pulmonares tais como LPA/SDRA, doença pulmonar intersticial e enfisema é um tema de investigação quente este ano devido ao seu fácil acesso ao material, à capacidade de expansão em grande número in vitro, à baixa imunogenicidade e ao baixo custo de transplante.
Foi demonstrado que após o transplante de HCS ou MSC autólogos a animais ou pacientes com lesão pulmonar, o HCS ou MSC pode diferenciar-se em células epiteliais alveolares de tipo II no pulmão, e estas últimas podem diferenciar-se ainda mais em células epiteliais alveolares de tipo I. Também se descobriu que as células estaminais podem diferenciar-se directamente em células epiteliais alveolares de tipo I.
Num estudo que utilizou um modelo de lesão pulmonar de rato, foram implantados MSCs com rótulo DAPI (um corante fluorescente) em ratos com lesão pulmonar. Os resultados mostraram que o MSC sobreviveu no tecido pulmonar do rato ferido e expressou queratina específica epitelial, indicando que o MSC implantado poderia diferenciar-se em células epiteliais. Outras observações patológicas mostraram que as ratazanas com lesões pulmonares implantadas em CEM mostraram uma redução significativa na proliferação de células intersticiais e fibroblásticas, e uma redução significativa na produção de componentes do estroma e colagénio, indicando que a implantação de CEM reduziu significativamente as lesões fibróticas no pulmão e retardou a progressão da doença.
O estudo também mostrou que a expressão do mRNA das citocinas que desempenham um papel importante na promoção da fibrose pulmonar (por exemplo, factor de crescimento transformador β1, factores de crescimento derivados de plaquetas A e B e factores de crescimento semelhantes à insulina) foi reduzida a vários graus no tecido pulmonar de ratos lesionados pelo fungo após a implantação do MSC, sugerindo que o MSC também pode reduzir a formação de fibrose pulmonar regulando a expressão das citocinas. Além disso, foi relatado que as células epiteliais alveolares de tipo II são elas próprias células estaminais endógenas que podem ser utilizadas para reparar lesões pulmonares.
Em comparação com outros órgãos, o transplante de células estaminais para doenças pulmonares é um desenvolvimento relativamente recente e ainda há muitas questões a resolver antes de poder ser utilizado na clínica, como por exemplo, como é que as células estaminais se aninham uma vez que entram no pulmão? Como é que as células estaminais se relacionam com o microambiente local (Nicho) e se diferenciam adequadamente? Como controlar a sobrevivência e diferenciação das células estaminais importadas? Acredita-se que no futuro próximo o transplante de células estaminais abrirá um novo capítulo na prevenção e tratamento de doenças pulmonares como a LPA/SDRA.