Secção 3: Tratamento biológico de tumores retroperitoneais Luo Chenghua, Center for Retroperitoneal Tumors, Peking University International Hospital Entre os tratamentos biológicos de tumores retroperitoneais, o tratamento de tumores malignos mesenquimais visando o CD117 é actualmente o tratamento biológico mais promissor e representativo. A introdução de Gleevec trouxe o tratamento tumoral para a era da focalização molecular e estabeleceu um modelo de desenvolvimento para a futura terapia medicamentosa, que é de importância epocal. A aplicação de Glivec para o tratamento do tumor maligno retroperitoneal mesenquimatoso tornou-se o foco de atenção e ponto quente dos estudiosos no país e no estrangeiro nos últimos dois anos. Desde a sua aplicação, este medicamento tem produzido resultados incríveis. O Glivec é agora reconhecido como um medicamento eficaz para o tratamento de tumores malignos retroperitoneais mesenquimatosos. Glivec (Glivec ou Glivec) é um nome comercial para mesilato de Imatinibe, nome de código STI571, quimicamente conhecido como 4-[(4-metil-4-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-{[4-(piridinil)-2-pirimidinil]amino}fenil]-anilinometanossulfonato, que é um derivado da 2-fenilaminopirimidina. Trata-se de um derivado com a fórmula molecular C29H31N70CH4SO3 e um peso molecular de 589,7. O Glivec foi originalmente concebido para visar a causa molecular da leucemia granulocítica crónica (CML) e foi o primeiro inibidor de sinalização celular utilizado no tratamento clínico de tumores malignos. O uso de Glivec no tratamento de tumores malignos mesenquimatosos foi relatado pela primeira vez em 2001 por Joensu et al. De facto, a síntese de inibidores da tirosina quinase foi iniciada já em 1988, quando se notou que a activação sustentada da proteína quinase BCR-ABL desempenhou um papel importante na patogénese da CML. Por sugestão da Druker, um grupo de investigação da empresa farmacêutica suíça Sparkle-Gage iniciou uma pesquisa de compostos de pequenas moléculas de proteína cinase BCR-ABL. Através de rastreio, a 2-fenilaminopirimidina foi identificada como o composto de chumbo, e através de análise conformacional, CGP5714B, ou STI571, foi concebida e sintetizada com base no site ATP da tirosina quinase, e mostrou-se primeiro ser um inibidor da tirosina quinase PDGFR, e mais tarde mostrou-se inibir especificamente a actividade da proteína quinase BCR-ABL. Verificou-se que o Glivec se liga competitivamente ao sítio de ligação nucleotídica do sítio catalisador da tirosina quinase com ATP, tornando a cinase incapaz de exercer actividade catalítica e os resíduos de tirosina do substrato incapazes de serem fosforilados, de modo que não podem trabalhar mais com as moléculas de efeito a jusante, levando à inibição da proliferação celular e à indução da apoptose. 1992 Gleevec foi sintetizada no laboratório da Steamboat-Gage Pharmaceuticals, Setembro de 1994 Em Julho de 1998, Dezembro de 1999 e Junho de 2000, foram realizados ensaios clínicos de fase I, II e III de Gleevec para o tratamento de CML. A 10 de Maio de 2001 foi aprovada pela FDA dos EUA para o tratamento de CML, e a 1 de Fevereiro de 2002 foi aprovada pela FDA para adicionar tumores malignos mesenquimais gastrointestinais e retroperitoneais Indicações. A biodisponibilidade oral do Glivec é de 98%, 95% está ligado a proteínas plasmáticas, e o metabolito é um derivado da N-desmethylpiperazina. A meia-vida de eliminação do medicamento é de 18h e a meia-vida do produto activo é de 40h. 81% da droga pode ser excretada no prazo de 1 semana, dos quais 68% são excretados nas fezes e 13% na urina, cerca de 25% são excretados como a droga original e o resto como metabolitos. Os efeitos secundários comuns incluem reacções digestivas leves, mialgia, cãibras musculares, inchaço periorbital e dos membros inferiores, retenção de água e supressão da medula óssea, todos eles tolerados pelos doentes. Nas doses >600 mg/d, os efeitos secundários aumentam. Os doentes que são tratados eficazmente com Glivec podem ser novamente submetidos a cirurgia e devem continuar a tomar o medicamento se estiverem estáveis após a dosagem. Se ocorrer resistência à Glivec, estão disponíveis outras opções de tratamento convencionais, tais como cirurgia de redução tumoral, radioterapia, quimioterapia de embolização arterial, e quimioterapia intraperitoneal. Para tumores malignos retroperitoneais recorrentes, o Glivec pode ser utilizado em combinação com terapias convencionais. É um facto indiscutível que o Glivec só pode controlar mas não curar completamente o tumor maligno retroperitoneal mesenquimatoso. Portanto, foi sugerido que após o tratamento com a dose máxima de Glivec, se ainda houver lesões detectáveis por imagem, deve ser utilizada a ressecção ou redução do tumor. O problema crescente de resistência aos medicamentos encontrado na terapia de Glivec é geralmente considerado como sendo devido a dois factores principais: (1) o hospedeiro modificou quimicamente a droga através de enzimas hepáticas P450 para a tornar ineficaz ou reduzir a sua eficácia. Alternativamente, foram produzidas glicoproteínas ácidas de proteínas de resposta aguda no plasma que se ligam ao Glivec e inibem a ligação do Glivec ao local de tirosina ATP. (ii) Mutação do sítio de tirosina ATP que a impede de se ligar ao Glivec. Ou amplificação do gene da tirosina, resultando num aumento do produto da tirosina cinase, quando é necessário aumentar a dosagem de Glivec. Aumento da expressão intracelular da Glicoproteína-P multirresistente, com o resultado de que o bombeamento de drogas é aumentado, diminuindo a concentração intracelular de Glivec do. Em CML, a utilização de 600 mg/d ou mesmo até 800 mg/d em alguns pacientes aumenta a eficácia ou torna-a novamente eficaz em alguns pacientes que são ineficazes (resistentes ao medicamento), mas tal tentativa não foi feita em pacientes com tumores malignos mesenquimais retroperitoneais. Extraído do livro “Retroperitoneal Tumors”, editado por Chenghua Luo, Director, Departamento de Cirurgia Geral, Hospital Internacional da Universidade de Pequim Este artigo é publicado com a permissão do Dr. Chenghua Luo.