Resumo: A Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) é uma doença respiratória crónica comum caracterizada pela limitação persistente do fluxo de ar. A patogénese da DPOC não é totalmente compreendida, mas estudos demonstraram que está associada a uma variedade de células inflamatórias e mediadores inflamatórios, e que a remodelação das vias aéreas da DPOC se deve em grande parte a um desequilíbrio entre proteases e antiproteases. Neste documento, descrevemos a relação entre o MMP-9/TIMP-1 e a remodelação das vias aéreas COPD, e sugerimos que o desequilíbrio do MMP-9/TIMP-1 está intimamente relacionado com o desenvolvimento do COPD. Usando MMP-9 e TIMP-1 como alvos de acção para regular o equilíbrio do MMP-9/TIMP-1, fornecemos novas ideias e vias para o desenvolvimento de novos medicamentos para o tratamento clínico da DPOC e reparação de vias respiratórias na DPOC. Palavras-chave: MMP-9; TIMP-1; COPD; A remodelação das vias aéreas COPD é uma doença respiratória crónica comum caracterizada pela limitação persistente do fluxo de ar. Os sintomas COPD caracterizam-se por inflamação crónica das vias respiratórias, vasculatura pulmonar e parênquima pulmonar, resultando na reparação de danos repetidos nas paredes das vias respiratórias e, por fim, na remodelação das vias respiratórias. As células inflamatórias e mediadores desencadeiam inflamação crónica, e a remodelação das vias aéreas é causada em grande parte por um desequilíbrio entre proteases e antiproteases. Entre eles, o MMP-9 e o TIMP-1 são actualmente os pontos quentes da investigação. Portanto, este documento irá explorar o mecanismo patológico da remodelação das vias respiratórias COPD a partir do desequilíbrio do MMP-9/TIMP-1, e fornecer novas ideias e abordagens para o tratamento clínico da COPD e o desenvolvimento de novos medicamentos para a reparação da remodelação das vias respiratórias COPD. 1. desequilíbrio protease/anti-protease O equilíbrio dinâmico da protease/anti-protease é um factor importante para assegurar que a estrutura normal do tecido pulmonar seja protegida de danos. O mecanismo detalhado da perturbação da parede alveolar não é totalmente compreendido, mas o excesso de actividade proteolítica sobre a actividade inibitória dos anti-proteases é uma das principais causas. Um aumento de protease ou uma falta ou diminuição relativa de anti-protease pode causar um desequilíbrio na relação protease/anti-protease, danificando assim o tecido pulmonar. Estudos demonstraram que o MMP pode causar estragos no ECM. MMP-9 é uma família de proteases que são estruturalmente dependentes de iões de zinco e cálcio e têm um forte efeito degradante sobre o ECM, e são capazes de modificação hidrolítica de outras actividades mediadoras, algumas das quais são processos ligados à membrana que regulam indirectamente os processos inflamatórios. Vinte e seis membros da família MMP foram isolados e identificados, e são classificados como clássicos ou novos de acordo com as suas características estruturais e a sua sensibilidade aos substratos de actuação. A família clássica inclui colagenases intersticiais, gelatinases, lisinases intersticiais, e elastases, enquanto a família clássica inclui MMPs secretas, MMPs de membrana, e outras MMPs cujos papéis ainda não são claros. As gelatinases degradam principalmente algumas substâncias da membrana do porão e têm implicações importantes na imunidade celular, metástases tumorais, inflamação dos tecidos, fibrose e outros aspectos da sua acção. O MMP-9 tem o maior peso molecular e as suas características genéticas normais são demonstradas pela sua capacidade de manter e regular a função normal dos tecidos. O MMP-9 está presente em muitas células, como as células tumorais, macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, etc. O MMP-9 degrada o ECM e as membranas do porão das vias respiratórias e pulmões, participa na sua remodelação e química celular inflamatória, e desempenha um papel importante na patogénese da DPOC. Alguns estudos encontraram um aumento de MMP-9 em BALF e biópsias de vias aéreas de doentes com DPOC. 3, MMP-9 e TIMP-1 O TIMP é um inibidor natural de MMP. O TIMP liga a MMP numa relação 1:1 molar, formando um composto MMP-TIMP que impede a fusão de substratos de MMP, inibe a actividade de MMP, e forma um sistema endógeno para regular a MMP in vivo. O TIMP-1 é o mais activo e inibe especificamente a actividade do MMP-9. O TIMP actua também como factor de crescimento celular, precipitando o ECM e prejudicando a resposta de degradação do ECM, uma importante manifestação de fibrose das vias aéreas, indicando que a remodelação das vias aéreas ocorreu. A quantidade de TIMP é menor que a quantidade de MMP, resultando numa diminuição do efeito inibidor do TIMP sobre o MMP, e o MMP torna-se mais activo, resultando numa resposta de degradação acelerada do ECM. A relação entre o MMP-9/TIMP-1 e a remodelação das vias respiratórias no COPD A remodelação das vias respiratórias faz com que a parede interna da via aérea se torne mais espessa, reduzindo o espaço traqueal, aumentando a resistência dentro da via aérea, impedindo a respiração normal e provocando mesmo o COPD. A inflamação COPD é causada principalmente por um número de células inflamatórias, especialmente macrófagos, que têm o efeito mais pronunciado. Na presença de MMP-9, os macrófagos alveolares produzem células que podem ser estimuladas por lipopolissacarídeo e IL-1β, resultando na sobreexpressão do MMP-9, o que afecta directamente a degradação do ECM, a remodelação dos tecidos e a resposta inflamatória. Um estudo dos níveis de MMP-9 e TIMP-1 no soro de pacientes com DPOC revelou que os níveis de MMP-9 e TIMP-1 eram significativamente mais elevados em pacientes com DPOC do que em indivíduos saudáveis, enquanto que a MMP-9/TIMP-1 era mais baixa do que em indivíduos normais, e o rácio estava positivamente correlacionado com o VEF1. A correlação negativa com a IL-2 sugere que quando a inflamação aumenta, a quantidade de MMP-9 aumenta e a quantidade de TIMP-1 diminui, quanto mais severamente o tecido pulmonar é danificado pela MMP-9, e o efeito remodelador do TIMP-1 nas vias respiratórias danificadas é diminuído. As concentrações séricas de MMP-9 eram significativamente mais elevadas em doentes com exacerbações agudas de DPOC, e as concentrações de MMP-9, TIMP-1 e a razão MMP-9/TIMP-1 estavam negativamente correlacionadas com o grau de obstrução das vias aéreas. Quando havia mais MMP-9 do que TIMP-1, isto indicava que estava a ocorrer inflamação na parede das vias aéreas, e quando havia menos MMP-9 do que TIMP-1, isto indicava que a reparação da parede das vias aéreas estava a começar. Todos estes estudos sugerem que o desequilíbrio MMP-9/TIMP-1 é um mecanismo importante na causa da DPOC. O desequilíbrio da relação MMP-9/TIMP-l causa perturbações do metabolismo do ECM, deposição excessiva de colagénio na parede das vias aéreas para o espessar, e proliferação muscular suave, levando ao estreitamento luminal e à fibrose, o que resulta em última análise numa obstrução reversível incompleta do fluxo aéreo, uma patologia típica da remodelação das vias aéreas COPD. 5, Outlook MMP-9/TIMP-1 está intimamente relacionado com o desenvolvimento da remodelação das vias aéreas COPD. Muitos resultados foram alcançados na medicina chinesa e ocidental na regulação do equilíbrio entre os dois, mas o princípio do equilíbrio MMP-9/TIMP-1 ainda não foi apreendido. Por esta razão, este artigo propõe a seguinte hipótese: 1. Mais MMP-9 do que TIMP-1 e ocorre a inflamação da parede das vias aéreas. Isto pode ser devido a um aumento da MMP-9 ou a uma diminuição do TIMP-1, indicando que existe uma resposta inflamatória na parede das vias aéreas que não está a ser reparada, ou um aumento dos valores do TIMP-1 que é inferior ao aumento dos valores da MMP-9, indicando que a resposta inflamatória e a reparação da parede das vias aéreas estão a ocorrer simultaneamente, mas que a resposta inflamatória é predominante. 2. A MMP-9 é inferior ao TIMP-1, e a parede das vias aéreas está a começar a ser reparada. Isto pode ser devido a uma diminuição dos valores de MMP-9 e um valor de TIMP-1 inalterado ou aumentado, indicando que há reparação da parede da via aérea sem uma resposta inflamatória, ou um aumento dos valores de MMP-9 inferior ao aumento do TIMP-1, indicando que há tanto uma reparação do tecido como uma resposta inflamatória, mas a reparação é predominante. Se o mecanismo de equilíbrio entre MMP-9 e TIMP-1 e a relação entre a resposta inflamatória e a reparação da parede da via aérea e os valores de MMP-9/TIMP-1 puderem ser investigados, o equilíbrio pode ser ajustado de modo a intervir eficazmente na resposta inflamatória da parede da via aérea e promover a reparação. Através do estudo aprofundado do MMP-9 e do TIMP-1, a patogénese da remodelação das vias aéreas COPD pode ser melhor elucidada, e o equilíbrio do MMP-9/TIMP-1 pode ser regulado com o MMP-9 e o TIMP-1 como alvos de acção para alcançar efeitos preventivos. A detecção de níveis de MMP-9 no soro de pacientes com DPOC pode ajudar a analisar o estudo da patogénese dos pacientes, e a procura do medicamento regulador ideal para a MMP-9 é crucial para a prevenção e tratamento da DPOC.