O cancro primário do fígado (doravante referido como cancro do fígado) é um dos tumores malignos comuns e é o terceiro tumor maligno mais comum na China, com a incidência a aumentar ano após ano. Nas últimas décadas, o diagnóstico clínico e as técnicas de tratamento do cancro do fígado desenvolveram-se rapidamente. A utilização de várias técnicas modernas de imagem, a melhoria das técnicas cirúrgicas, o avanço do tratamento local não cirúrgico e a perfeição da gestão perioperatória, o desenvolvimento do transplante de fígado para o cancro do fígado em fase inicial e o desenvolvimento do tratamento médico chinês melhoraram significativamente o resultado recente do cancro do fígado após a cirurgia. No entanto, a elevada taxa de recorrência após a cirurgia afectou seriamente o resultado a longo prazo da cirurgia. Por conseguinte, tornou-se um tópico de investigação clínica importante para compreender melhor os factores relacionados com a recorrência e metástase do carcinoma hepatocelular, descobrir indicadores novos e mais específicos para o diagnóstico precoce da recorrência e metástase, e proporcionar um tratamento adequado para a recorrência e metástase para melhorar o resultado a longo prazo do carcinoma hepatocelular.1. Incidência de recorrência e metástase do carcinoma hepatocelular após ressecção cirúrgica radical e factores relacionados A recorrência do carcinoma hepatocelular é dividida em recorrência intra-hepática e metástase extra-hepática. O primeiro é dividido em propagação intra-hepática única, múltipla ou difusa; o segundo refere-se à propagação distante da lesão primária do carcinoma hepatocelular, que pode ser tanto a recorrência intra-hepática como a metástase distante. As recidivas recentes (dentro de 3a) são mais susceptíveis de serem disseminadas a partir do local primário, enquanto as fases avançadas são mais susceptíveis de serem multicêntricas e de terem um melhor prognóstico do que as primeiras. Na literatura, a taxa de recorrência é mais elevada dentro de 2a após a cirurgia, variando de 62% a 82%. Portanto, 2a após a cirurgia é um “período de alto risco de recidiva do cancro do fígado”. O local da metástase recorrente é 90% no fígado e 10% nos pulmões. Podem também ocorrer nos ossos, peito, abdómen, tecidos moles, cérebro e mediastino. Há 2 recorrências simultâneas em cerca de 10% dos casos (1). Foram relatados três casos de implante cutâneo na incisão e tubo de drenagem após ressecção do carcinoma hepatocelular (2). A taxa de recorrência de 5a após ressecção radical para carcinoma hepatocelular foi de 61,5% em 1650 casos e 43,5% em pequenos carcinomas hepatocelulares (<5cm) de acordo com o Institute of Liver Cancer da Universidade Médica de Xangai. Os factores de risco incluem: r-GT elevado, pacientes sintomáticos com cirrose nodular grande, e trombose da veia porta (3). Wu Mengchao et al. relataram uma taxa de recorrência de 5a de 72,3% após ressecção radical para carcinoma hepatocelular e 35,4% para pequeno carcinoma hepatocelular em 1243 casos (4). As principais razões para a recorrência do cancro do fígado após a ressecção radical são as seguintes: (1) ressecção incompleta do cancro do fígado e crescimento contínuo do cancro residual após a cirurgia; (2) invasão pré-operatória da veia hepática ou veia portal pelo cancro do fígado para formar trombos cancerígenos ou a existência de metástases precoces no fígado; (3) ocorrência multicêntrica de cancro primário do fígado; (4) de novos focos de cancro do fígado, alguns pacientes podem ter a possibilidade de novos focos de cancro devido a algum mecanismo carcinogénico, mesmo que seja realizada a ressecção radical. Lise resumiu os dados de acompanhamento de 100 pacientes com cancro hepatectomizado do fígado, com uma taxa de recidiva 5a de 56,2%, uma taxa de sobrevivência 5a de 38% e uma taxa de sobrevivência 5a sem tumores (DFS) de 26%. Os factores independentes associados à sobrevivência sem tumores foram: classificação das crianças (todas as recidivas de grau Criança B), indicadores da função hepática, concentração de AFP, número de nódulos intra-hepáticos, extensão da ressecção cirúrgica, embolização quimioterápica pré-operatória, e técnica e experiência cirúrgica. Os factores independentes associados à sobrevivência foram a classificação das crianças e a extensão da ressecção cirúrgica. Concluiu-se que os pacientes com carcinoma hepatocelular que tinham função hepática normal tiveram uma sobrevida longa sem tumores pós-operatórios. A recorrência era inevitável em doentes com função hepática deficiente ou com uma extensão inadequada da ressecção por carcinoma hepatocelular. Embora a embolização quimioterápica pré-operatória prolongue significativamente a sobrevivência sem tumores, pode também aumentar o risco de falência hepática pós-operatória em doentes com função hepática deficiente (5). Vale a pena mencionar que a biologia do carcinoma hepatocelular continua a ser o factor mais importante que afecta o prognóstico do carcinoma hepatocelular (principalmente a recorrência): entre outros, os pacientes com tumores múltiplos, aqueles sem envelope, aqueles com trombos de carcinoma, o carcinoma hepatocelular com heteroploidia, e aqueles com alta expressão de antigénios nucleares de células proliferantes têm um prognóstico mais pobre (8). Outro factor importante é a ocorrência multicêntrica do carcinoma hepatocelular. Nos últimos anos, a integração HBV-DNA e o genótipo P53 foram utilizados para estudar a origem da recorrência do carcinoma hepatocelular, e foi confirmado que a recorrência ocorre tanto unicêntrica como multicêntrica, e que a recorrência à distância é frequentemente multicêntrica (9).2. A detecção precoce da recorrência e metástase do carcinoma hepatocelular é um aspecto importante da detecção precoce da recorrência na fase subclínica, e do acompanhamento pós-operatório regular e a longo prazo. Para doentes com carcinoma hepatocelular positivo AFP, a monitorização pós-operatória por AFP e o diagnóstico localizado por ultra-sons podem detectar lesões recorrentes de forma mais atempada. É de notar que a taxa negativa de testes de AFP no cancro primário do fígado é de 30%-40%, e o nível de testes de AFP antes do tratamento não prevê o risco de recorrência e metástase após a hepatectomia. Se um ou vários indicadores biológicos puderem ser utilizados para rastrear candidatos de alto risco para recorrência e metástase antes do tratamento, seria benéfico para a formulação de planos de tratamento clínico individualizados e orientação de acompanhamento. Nos últimos anos, com a investigação contínua sobre o mecanismo de recorrência e metástase após a ressecção do carcinoma hepatocelular, foram identificados alguns indicadores relacionados com a recorrência da metástase após a cirurgia do carcinoma hepatocelular. ① Actividade telomerase: ohta relatou que a taxa positiva de actividade telomerase em 29 casos de carcinoma hepatocelular cancro foi de 95,8%. A taxa positiva de actividade da telomerase no tecido paracanceroso cirurgicamente ressecado foi de 36,8%, e 71% destes pacientes mostraram recidiva seis meses após a cirurgia. O valor quantitativo da actividade telomerase foi de 36,4+/-27,8 em 9 pacientes com recidiva precoce intra-hepática, o que foi muito superior ao de 9,84+/-7,65 em 11 pacientes sem recidiva, indicando que o valor quantitativo da actividade telomerase pode ser utilizado como indicador para monitorizar a recidiva precoce e a metástase do carcinoma hepatocelular (10). recidiva precoce de metástases (12). (ii) Infiltração de células inflamatórias: Wada estudou a relação entre o carcinoma hepatocelular primário com a infiltração de células inflamatórias e o prognóstico a partir de uma perspectiva clinicopatológica. O grupo experimental consistiu em 11 carcinomas hepatocelulares primários com HBsAg(-) e HCvAb(+) com significativa infiltração de células inflamatórias; o grupo de controlo consistiu em 152 carcinomas hepatocelulares primários com HBsAg(-) e HCvAb(+) sem infiltração de células inflamatórias; o grupo de controlo consistiu em 116 carcinomas hepatocelulares primários com HCvAg(+) apenas. 5a taxas de recorrência foram de 9,1%, 47,7% e 47,5%, respectivamente. A taxa de recorrência dos 5a foi de 9,1%, 47,7%, 47,5%, a taxa de sobrevivência dos 5a foi de 100%, 65,1% e 68,1%, combinada com cirrose foi de 54,5%, 77,0% e 78,4%, e a invasão da veia porta foi de 9,1%, 35,5% e 29,3%, respectivamente. Concluiu-se que o carcinoma hepatocelular primário com infiltração de células inflamatórias tem um melhor prognóstico (12). A sobrevida média sem tumores dos doentes com expressão elevada de ciclina A foi de 6 meses, enquanto a sobrevida média sem tumores dos doentes sem expressão elevada de ciclina A foi de 29 meses. Isto sugere que a expressão elevada de Ciclina A é um factor prognóstico independente em relação à recorrência de tumores (13). ④ Perda de heterozigosidade cromossómica (LOH): Nakamori seguiu 54 pacientes submetidos a hepatectomia para 3a. 13 microsatélites loci correspondentes a seis braços cromossómicos 1p, 4q, 8p, 16q e 17p foram seleccionados para análise e descobriram que pacientes com carcinoma hepatocelular com perda de 13q de heterozigosidade tinham todos uma sobrevivência mais curta sem tumores. A perda de 13q heterozigose pode ser usada como um indicador para monitorizar a recorrência precoce de tumores após cirurgia de carcinoma hepatocelular e fornecer informação mais correcta para o acompanhamento pós-operatório de sujeitos de alto risco (14). ⑤ mRNA AFP no sangue circulante: O mRNA AFP no sangue circulante pode ser um indicador útil para detectar a presença de células cancerosas no sangue circulante, e utilizando RT-PCR para detectar o mRNA AFP no sangue periférico de [doentes com carcinoma hepatocelular], a taxa positiva foi de 53,8%. Assim, a presença de células cancerosas do fígado disseminadas na circulação, ou seja, micro-metástases, pode ser detectada antes de ser tomada uma decisão de tratamento. A taxa de positividade do mRNA AFP no sangue periférico está significativamente correlacionada com a fase clínica do cancro do fígado e a recorrência do cancro do fígado após a cirurgia, e a expressão do mRNA AFP no sangue periférico pode atingir 100% em doentes com cancro do fígado recorrente. Portanto, a expressão do mRNA do sangue periférico AFP pode ser utilizada como indicador biológico para determinar o risco de recorrência e metástase (15). (7) Expressão da matriz metaloproteinase-9 (MMP-9): No processo de invasão tumoral e metástase, as células tumorais têm de romper as barreiras da matriz extracelular e da membrana basal, e a MMP-9 pode degradar a matriz extracelular, de modo que aqueles com alta expressão de MMP têm uma maior capacidade de invasão e metástase. Estudos demonstraram que a maioria dos pacientes com expressão elevada de MMP-9 nos tecidos cancerígenos do fígado e níveis elevados de MMP-9 no plasma têm trombose venosa portal ou metástases intra-hepáticas (16-17). (8) Factor de crescimento endotelial vascular (VEGF): O VEGF é considerado como um dos factores de crescimento vascular mais potentes e específicos identificados até agora. A elevada expressão do VEGF está intimamente relacionada com a recorrência e metástase do carcinoma hepatocelular. Estudos demonstraram que a taxa positiva de expressão de VEGF no grupo recorrente e metastático foi de 86,2%, o que foi significativamente superior ao do grupo não metastático recorrente (18).3. Tratamento de metástases recorrentes no cancro primário do fígado 3.1 A ressecção reoperatória é o tratamento de escolha para a recorrência do cancro do fígado A recorrência após ressecção radical do cancro primário do fígado é muito comum, e não existe um padrão uniforme de tratamento. Tradicionalmente, acredita-se que uma vez que a recidiva do carcinoma hepatocelular ocorre após a cirurgia, é um caso em fase tardia e não deve ser operado novamente. Contudo, a prática clínica mostra que se forem tomadas medidas adequadas de exame e tratamento de forma planeada e sistemática de acordo com a localização, dimensão e estado geral da lesão recorrente, é inteiramente possível alcançar resultados mais satisfatórios. A recorrência do cancro é a principal causa de morte na fase tardia após a hepatectomia. A taxa de recorrência do grande carcinoma hepatocelular é de 80% após a ressecção radical em 5a, enquanto que a do pequeno carcinoma hepatocelular pode atingir 40% - 50%. Mais de 90% destas recidivas são intra-hepáticas (1). A ressecção reoperatória é o tratamento preferido para a recidiva do carcinoma hepatocelular. Wu Mengchao relatou que 123 pacientes com cancro intra-hepático recorrente foram tratados por re-excisão; as taxas de sobrevivência após cirurgia secundária foram de 83,5%, 38,2% e 19,6% para 1, 3 e 5a; e 94,7%, 44,9% e 25,0% para 1, 3 e 5a após cirurgia terciária (19). Não houve diferença significativa nas taxas de sobrevivência entre os dois grupos, mas o grupo recorrente teve uma taxa de sobrevivência sem tumores significativamente menor do que o primeiro grupo de hepatectomia. Foi observado que a primeira hepatectomia combinada com embolia do aneurisma da veia porta foi um factor independente no mau prognóstico após a hepatectomia secundária e que a maioria dos tumores secundários recorrentes após a primeira hepatectomia foram devidos à propagação intra-hepática e não à ocorrência multicêntrica (20). Zhou et al. relataram a re-excisão de 147 casos de carcinoma intra-hepático recorrente subclínico, dos quais 71 foram ressecados por redução e ressecção de segunda fase. Em resumo, os factores que afectam a sobrevivência a longo prazo no carcinoma hepatocelular são (i) diagnóstico precoce e ressecção radical; (ii) ressecção local em vez de lobectomia; (iii) re-excisão do carcinoma subclínico recorrente; e (iv) ressecção após redução para outro carcinoma hepatocelular não previsível (ressecção de segunda fase) e redução do tumor (3). O carcinoma extra-hepático recorrente pós-operatório só aparece frequentemente quando a lesão cresce até certo ponto e se torna sintomática, e a maioria deles procura atenção médica tardiamente, pelo que a eficácia da cirurgia não é tão boa como a do carcinoma intra-hepático recorrente. Chen Han relatou a ressecção de 30 casos de metástases extra-hepáticas, e as metástases apareceram em média 21 meses (1 mês-10a) após a primeira hepatectomia. As taxas de sobrevivência foram de 89,7%, 61,0% e 32,6% para 1, 3 e 5a após hepatectomia primária respectivamente, e 75,4%, 29,0% e 15,6% para 1, 3 e 5a após ressecção de metástases secundárias respectivamente. As metástases abdominais (n=15) foram as mais comuns neste grupo, enquanto que as metástases pulmonares tiveram o melhor resultado (21). Portanto, o desenvolvimento de metástases extra-hepáticas após carcinoma hepatocelular não deve ser abandonado para ressecção cirúrgica, uma vez que a ressecção de uma única lesão extra-hepática metastática também pode alcançar alívio sintomático e cura. A ressecção do carcinoma hepatocelular recorrente é um método eficaz para melhorar a taxa de sobrevivência a longo prazo do carcinoma hepatocelular após a cirurgia.3.2 O tratamento não cirúrgico do carcinoma hepatocelular primário com hepatite crónica, cirrose, disfunção hepática, bem como lesões multifocais e invasão vascular, torna a proporção de ressecção no tratamento de todo o carcinoma hepatocelular recorrente ainda muito baixa (cerca de 25-35%) (22-23). Por conseguinte, a escolha de um método que proteja a função hepática ao mesmo tempo que permite o tratamento de tumores locais é motivo de preocupação.Lin assinala que os métodos de tratamento não cirúrgico oferecem maior margem de manobra para os clínicos desenvolverem planos de tratamento para o cancro recorrente. Embora os resultados recentes da embolização da artéria transhepática (TAE) sejam bons, a taxa de sobrevivência a longo prazo do tratamento TAE não melhorou significativamente, e a terapia TAE é também afectada pela infiltração local do tumor, pelo baixo fornecimento de sangue ao tumor, e por ser demasiado grande ou demasiado pequeno, tornando a eficácia incerta. Má função hepática, lesões profundas ou múltiplas lesões recorrentes intra-hepáticas são indicações para a terapia TAE (24). A literatura demonstra que a TACE pré-operatória (terapia de quimioembolização da artéria hepática transcateter) e a quimioterapia adjuvante pós-ressecção para carcinoma hepatocelular ressecável aumentam a recorrência pós-operatória e diminuem as taxas de sobrevivência de cinco anos (6-7). Wu Mengchao relatou 109 casos de carcinoma intra-hepático recorrente com deformações tumorais rectas de 0,7-15,2cm (média de 4,6cm) tratados com injecção percutânea de álcool (PEI), com taxas de sobrevivência pós-operatória de 85,9%, 44,0% e 19,0% para 1, 3 e 5a respectivamente. O PEI é o método mais amplamente utilizado com a melhor eficácia; evidências clínicas sugerem que a injecção local com ácido acético, OK-432, interferão e drogas antitumoral não é melhor do que a injecção de álcool, mas o PEI não é adequado para doentes com carcinoma hepatocelular com coagulopatias ou ascite (19). Actualmente, não existem avanços nos vários tratamentos não cirúrgicos do carcinoma hepatocelular, e a eficácia da combinação de múltiplos tratamentos locais é mais promissora. O aparecimento de medicamentos anti-vasculares, tais como inibidores de metaloproteinase e anticorpos neutralizantes VEGF, proporcionou novas ideias para o tratamento da recorrência metastática do carcinoma hepatocelular, e o desenvolvimento de medicamentos vasculares é promissor (25). Além disso, pensa-se que a substância antitumoral natural oxolysine (OXL) tem tanto actividades anticancerígenas directas como imunomoduladoras e pode ter potencial de desenvolvimento no tratamento do carcinoma hepatocelular (26). Em conclusão, para metástases recorrentes após ressecção radical do carcinoma hepatocelular, a terapia anti-relapsso pós-operatória abrangente, a detecção precoce de focos recorrentes e a gestão atempada de focos recorrentes são os três componentes-chave para melhorar a sobrevivência a longo prazo (19). A metástase recorrente do cancro primário do fígado envolve origens monocêntricas e multicêntricas do cancro do fígado, envolvendo vários factores tais como oncogenes, factores de crescimento e seus receptores, vasculatura tumoral e imunidade corporal. O diagnóstico precoce das metástases recorrentes do cancro do fígado baseia-se no estudo da biologia maligna do cancro do fígado; no tratamento das metástases recorrentes do cancro do fígado, a tolerância da função de reserva hepática à terapia repetida, sequencial e invasiva é fundamental para a obtenção da eficácia. A melhoria do resultado global do cancro do fígado continua a depender dos avanços na investigação básica sobre o cancro do fígado. As terapias biológicas são um aspecto importante, sendo as terapias vasculares anti-tumorais mais promissoras. Com a compreensão da biologia, do comportamento clínico e do tratamento do cancro do fígado, o prognóstico do cancro do fígado melhorará.