Registaram-se muitos avanços no domínio do linfoma periférico de células T. A maioria dos ensaios centrou-se na investigação do papel dos novos medicamentos nos tumores recidivantes ou nos efeitos sinérgicos em combinação com outros medicamentos. Em 2009, o pralatrexato tornou-se o primeiro medicamento aprovado para o tratamento do linfoma periférico de células T. No verão passado, foram aprovados dois outros medicamentos para o tratamento do linfoma periférico de células T. No verão passado, foram aprovados dois outros medicamentos, a romidepsina e o brentuximab vedotin. O brentuximab vedotin tem sido utilizado para tratar o linfoma mesenquimal de grandes células e o linfoma de Hodgkin. O ensaio PROPEL analisou o pralatrexato para o tratamento de 109 linfomas periféricos de células T recidivantes ou refractários. A taxa de eficácia global foi de 29%, com uma duração mediana de eficácia de 10,1 meses. O ensaio Romidepsin incluiu 131 doentes com linfoma periférico de células T. A eficácia global foi de 25%, com uma duração mediana de eficácia de 10,1 meses. A eficácia global foi de 25%, com 15% de remissões completas e uma duração mediana de 17 meses. 94% dos doentes em remissão completa permaneceram sem progressão até ao final do ensaio. Tanto o Pralatrexato como a Romidepsina são medicamentos eficazes como opções de tratamento de terceira ou quarta linha. Estes medicamentos podem ser mais eficazes se forem utilizados nas fases iniciais do tratamento. O Brentuximab vedotin demonstrou ser altamente eficaz no linfoma de Hodgkin recidivante CD30-positivo ou no linfoma intersticial de grandes células. Os anticorpos CD30 ligam-se à superfície das células tumorais e são endocitados para o interior das células, permitindo que o medicamento de quimioterapia entre no núcleo. A maioria dos linfomas mesenquimatosos de grandes células exprime a molécula CD30. No ensaio de fase II, que incluiu 58 doentes, a taxa de eficácia foi de 86 por cento e a taxa de remissão completa foi de 53 por cento. Este resultado é notável. Embora a proporção de linfomas mesenquimatosos de grandes células nos linfomas de células T seja baixa, cerca de 15-20%, a eficácia do medicamento é elevada. Os dados preliminares sobre a bendamustina para o linfoma periférico de células T recidivante ou refratário foram também disponibilizados este verão. Em 38 doentes, a taxa de eficácia foi de 47%, mas a duração média da eficácia foi curta, 157 dias. Os dados sugerem que a bendamustina continua a ser eficaz nestes doentes. A abordagem ao estudo do Pralatrexato foi ligeiramente diferente. Embora a evidência de que o regime CHOP resultou numa remissão sustentada permaneça inconclusiva, a maioria dos doentes conseguiu alcançar uma remissão parcial ou completa com o regime CHOP. Um ensaio internacional está atualmente a investigar se estes doentes em remissão podem ser mantidos com Pralatrexato. Os doentes são aleatorizados numa proporção de 2:1 para receber Pralatrexato para manutenção ou observação. Esta seleção está aberta na altura do ensaio. No ensaio de fase I//II do Pralatrexato para o linfoma cutâneo de células T, os doentes tiveram uma taxa de eficácia de 45% quando se utilizou uma dose de 15mg/m2, que é menos de metade da dose padrão para o linfoma agressivo. Um ensaio clínico de fase I está atualmente a investigar a combinação de pralatrexato e bexaroteno para o tratamento do linfoma cutâneo de células T, que é utilizado principalmente para o tratamento da micose fungóide. Quanto mais opções estiverem disponíveis, maiores serão os benefícios para os doentes recidivantes. Embora não exista um medicamento único para todos os indivíduos, para um determinado indivíduo isso significa mais opções. A maioria dos fármacos actuais é administrada continuamente, pelo que, se um fármaco for eficaz, a duração da validade é maximizada. No linfoma mesenquimal de grandes células CD30-positivo, o Brentuximab vedotin é muito eficaz. Ensaios recentes estão agora a investigar a eficácia do Brentuximab vedotin noutros tumores CD30-positivos. O objetivo é encontrar uma taxa mínima eficaz de expressão de CD30. Estes ensaios ajudam-nos a extrapolar quais os doentes que são adequados para este medicamento. Relativamente a outros fármacos, como o Pralatrexato e a Romidepsina, ainda não dispomos dos marcadores adequados para prever quais os doentes que são eficazes. Os ensaios do Pralatrexato sugerem que os doentes com AITL podem não ser eficazes. Os primeiros ensaios clínicos nacionais sobre a romidepsina apresentaram taxas de eficácia mais baixas, mas a maior parte dos ensaios mostrou taxas de eficácia semelhantes entre subtipos. O baixo número de doentes de cada subtipo nos ensaios clínicos actuais torna difícil decidir qual o subtipo com melhor ou pior prognóstico. Outros medicamentos de interesse incluem o KW-0761, um anticorpo contra o CCR4. Muitos linfomas de células T e de células T expressam o CCR4. Num ensaio japonês do KW-0761 para o tratamento de linfomas associados ao HTLV-1, a taxa de eficácia foi de 50% em 26 doentes. Os doentes incluídos eram CCR4 positivos. Estão a ser envidados todos os esforços para inscrever mais doentes para confirmar a eficácia em doentes com HTLV-1. Para os doentes com linfoma nasal de células NK/T, a L-asparaginase pode ser eficaz. O linfoma nasal de células NK/T ocorre predominantemente na Ásia e a maioria dos doentes é EBV-positiva. Um ensaio está a investigar a eficácia da L-asparaginase neste subgrupo de linfomas. Está atualmente a ser criado no Japão um novo regime de tratamento (SMILE): esteróides, metotrexato, isociclofosfamida, L-asparaginase e etoposido. Este regime tem uma eficácia muito elevada no linfoma nasal de células NK/T. Recentemente, aplicámos este regime e confirmámo-lo. Por conseguinte, o SMILE é um regime muito eficaz para esta doença. Em particular, a identificação de medicamentos eficazes ajuda a melhorar o prognóstico dos doentes com linfoma nasal de células NK/T. Um estudo realizado nos Estados Unidos incluiu o Pralatrexato num regime de tratamento, que foi combinado com um regime CHOP. Como os dois medicamentos para o linfoma de células T, o Pralatrexato e a Romidepsina, só agora foram aplicados, muitos médicos não estão muito familiarizados com os seus efeitos secundários. Os doentes que tomam Pralatrexato sofrem de feridas na boca em diferentes graus. Os primeiros ensaios demonstraram que o ácido fólico e a vitamina B12 são eficazes no alívio da mucosite especialmente grave. Quando o medicamento é testado numa dose de 30 mg/m2, alguns doentes terão mucosite de grau III/IV. O melhor programa de intervenção consiste em manter esta dose durante uma semana, sendo que a maioria dos doentes alivia no espaço de uma semana. Outras opções disponíveis incluem folinato de cálcio, gelo e bochechos, mas nenhum estudo demonstrou a sua eficácia na redução da incidência de mucosite. Na doença relativamente ligeira, o Pralatrexato é normalmente iniciado com uma dose pequena, por exemplo, 20 mg/m2, e a dose é aumentada gradualmente se não houver efeitos secundários. Este regime baseia-se, em parte, em estudos sobre o linfoma cutâneo de células T, em que a dose de Pralatrexato utilizada neste tumor foi reduzida de 30 mg/m2 para 10 mg/m2. Quando a dose utilizada é de 15 mg/m2, continua a registar-se uma elevada taxa de eficácia. Quando a dose é inferior a 15mg/m2, regista-se uma diminuição significativa da eficácia. Na altura deste ensaio, a incidência de mucosite era menor do que no ensaio PROPEL. O efeito secundário hematológico mais frequente do Pralatrexato é a trombocitopenia, que se resolve com a interrupção do medicamento durante uma semana. A romidepsina é mais bem tolerada, principalmente devido ao prolongamento do intervalo QT. No total dos ensaios clínicos recentes em linfoma cutâneo de células T e linfoma periférico de células T, quase não se observou prolongamento do intervalo QT de grau III ou IV. Os ensaios anteriores aplicaram doses mais elevadas do medicamento e podem ter sobrestimado o prolongamento do intervalo QT. Além disso, os investigadores estão a aprender gradualmente que a maioria dos fármacos atualmente aplicados causam prolongamento do intervalo QT. Em ensaios clínicos recentes com a Romidepsina, a incidência de prolongamento do intervalo QT foi baixa. A principal toxicidade hematológica da Romidepsina continua a ser a trombocitopenia. Tal como acontece com o pralatrexato, as plaquetas voltam aos níveis normais quando a Romidepsina é interrompida durante 1 semana. No ensaio de fase II conduzido pelo Pro, o brentuximab vedotin apresentou uma taxa de 21% de neutropenia de grau III/IV, 14% de trombocitopenia e 10% de neurotoxicidade sensorial periférica. Estes efeitos secundários foram controláveis. Estes são tempos de entusiasmo, mas este entusiasmo deve ser cuidadosamente controlado. Uma vez que os linfomas de células T não são bem controlados com os regimes CHOP, existe um forte desejo de incorporar estes medicamentos nos regimes de tratamento. A melhor forma de o fazer é, evidentemente, através de ensaios clínicos. A combinação de Pralatrexato e gemcitabina foi uma promessa entusiasmante durante a fase de estudo laboratorial, mas os ensaios da fase I confirmaram efeitos secundários tóxicos muito graves e não se observou qualquer sinergismo com a combinação. Quando os doentes não estão a ter uma evolução muito boa, tentamos combinar medicamentos para aumentar a eficácia. No entanto, os medicamentos devem ser combinados no contexto de um ensaio clínico bem concebido. Por conseguinte, devemos esforçar-nos por registar mais casos para produzir dados mais significativos.