O carcinoma hepatocelular (HCC) é geralmente conhecido como o “rei dos cancros”. A investigação sobre a sua patogénese, diagnóstico e tratamento está em pleno andamento.
O carcinoma hepatocelular (HCC) é a principal causa de morte em doentes com cirrose. Novos resultados de investigação sugerem que, para além da hepatite viral e da doença hepática alcoólica, a síndrome da doença hepática não alcoólica é também uma causa importante de cancro do fígado. A patogénese molecular do carcinoma hepatocelular é extremamente complexa e heterogénea. Até à data, o tratamento clínico não teve em conta a informação biológica molecular relevante.
Os doentes com cirrose necessitam de imagens regulares, uma vez que os critérios de imagem para o cancro do fígado na fase inicial estão bem estabelecidos (nódulos de 1-2 cm) e os tratamentos actuais são eficazes no tratamento do cancro do fígado na fase inicial. Se a opção cirúrgica para o cancro do fígado é a ressecção ou o transplante depende dos recursos médicos locais, do nível de cuidados e da viabilidade da doação de órgãos. Esta revisão centra-se nos critérios para transplante hepático, resumindo as controvérsias e as novas provas.
Na fase média do cancro do fígado, estão disponíveis várias opções de tratamento, incluindo a ablação por radiofrequência, quimioembolização da artéria transhepática (TACE) e radioterapia da artéria transhepática (TARE). No entanto, a eficácia clínica destas terapias é discutível. Para pacientes com cancro hepático avançado, a terapia sistémica com sorafenibe continua a ser a melhor opção no momento.
Portanto, embora vários estudos tenham demonstrado que a combinação de múltiplas opções de tratamento não conseguiu melhorar os resultados clínicos dos pacientes, ainda é necessária mais investigação sobre terapias combinadas. Além disso, o artigo menciona a estratificação dos pacientes para uso selectivo de opções de tratamento de segunda linha, o que pode ajudar a explicar o fracasso de estudos anteriores.
O carcinoma hepatocelular (HCC) é uma doença mundial com mais de 700.000 novos doentes por ano. os principais factores de risco para o HCC incluem: infecção pelo HBV ou HCV, e cirrose alcoólica. A esteato-hepatite não alcoólica é um factor de risco emergente recentemente. Fumar aumenta o risco, mas o café pode reduzi-lo. A mortalidade por esta doença é quase igual à incidência na maioria dos países, indicando uma falta de tratamento eficaz para o cancro do fígado actualmente.
No Japão, a vigilância do cancro do fígado está a ser activamente prosseguida, levando à detecção precoce e tratamento precoce de um grande número de cancros do fígado, para os quais a taxa de mortalidade já é inferior à taxa de incidência.
Mais de 90% dos doentes com cancro do fígado são transformados de doença hepática crónica (cirrose hepática). Portanto, o HCC pode ser evitado evitando o desenvolvimento de doenças hepáticas crónicas. A vacinação e o tratamento antiviral são intervenções favoráveis. No entanto, se o tratamento antiviral for iniciado após o desenvolvimento da cirrose, a eficácia preventiva será perdida. A terapia com interferão de longo prazo não reduz o risco de carcinoma hepatocelular. A eficácia profiláctica da metformina, propranolol e ácido retinóico precisa de ser confirmada por estudos prospectivos.
Nesta revisão, descrevemos o progresso e os desafios futuros em três áreas principais: eventos moleculares no desenvolvimento de tumores, preditores do prognóstico de tumores e opções de tratamento actuais.
Situação actual da investigação em biologia molecular no cancro do fígado
A medicina molecular é mantida em grande promessa, uma vez que seria de grande benefício para o tratamento se as origens moleculares do cancro pudessem ser reveladas. A comunidade biomédica espera que seja possível (A) estratificar facilmente os doentes, (B) identificar percursos oncogénicos comuns e dominantes e (C) direccionar e personalizar os tratamentos. Alguns destes objectivos já foram alcançados em alguns cancros, mas na maioria dos tumores o progresso nestes objectivos tem sido lento.
O cancro é muito mais complexo do que pensamos. Há muita heterogeneidade nos genes e na informação genética, e analisar esta informação de uma perspectiva de biologia de sistemas é bastante difícil. A natureza da informação genética é também altamente variável. Por exemplo, as análises genéticas incluem transcriptomas, perfis de expressão miRNA, RNAs longos não codificantes, diferenças de número de cópias, sequenciação profunda de exomas, quantificação de hemizigotos e apagamentos puros com metilação promotora.
Para explicar melhor as mutações genéticas, as mutações estão agora divididas em duas categorias, mutações maiores e menores. No entanto, a distinção entre os dois não é fácil. O genoma do cancro deve também ser comparado com tecido não tumoral para identificar alterações específicas do cancro. O curso do cancro muda com o tempo. Como resultado, as principais características genéticas do cancro mudam com ele. Infelizmente, muitos dos espécimes disponíveis para análise genética são principalmente derivados de espécimes cirúrgicos e, portanto, reflectem apenas um subconjunto de pacientes.
A heterogeneidade genética do cancro é fascinante; não só varia entre pacientes, mas também entre nós tumorais no mesmo paciente, mesmo dentro de um único nó. Por exemplo, um estudo utilizou a sequenciação de todo o genoma para examinar três nós num paciente. Foram identificadas duas mutações principais num nó, enquanto que nos outros dois nós foram identificadas mutações principais diferentes.
A heterogeneidade intra-tumoral pode reflectir a presença de diferentes células estaminais cancerígenas, manifestando-se como diferentes genomas tumo-rígenos e independentes. Assim, não só cada paciente tem o seu próprio genoma cancerígeno, como os nós tumorais individuais dentro do mesmo paciente têm genomas únicos. A heterogeneidade genética do cancro do fígado pode também dever-se a diferenças na etiologia da doença e no historial genético do paciente, tornando bastante difícil a comparação de pacientes de diferentes regiões do mundo.
Infelizmente, mesmo quando as vias oncogénicas são identificadas através de estudos genéticos, são difíceis de utilizar para uma terapia orientada. As nossas técnicas farmacológicas actuais permitem inibidores da cinase bem concebidos, mas não para bloquear as interacções proteína-proteína. Por exemplo, embora a via proteica ligada à WNT / β possa levar directamente à hepatocarcinogénese, não existem até agora medicamentos correspondentes disponíveis.
As células cancerosas precisam de mutações nos seus próprios oncogenes para sobreviverem. A isto chama-se acumulação de oncogene. Um dos objectivos da investigação genética é identificar tais oncogenes para uma terapia orientada. O exemplo mais típico é o melanoma, em que a mutação geralmente expressa é o gene BRAF (V600E). Os pacientes que apresentam esta mutação são sensíveis aos comprimidos de Velofinil. Este é um bom exemplo de medicina personalizada em oncologia.
O microambiente é também chave na biologia dos tumores. Dados recentes mostram que os factores de crescimento dos hepatócitos segregados pelas células do estroma adjacentes neutralizam o efeito mortal dos comprimidos de virofinibe nas células cancerosas. Portanto, a terapia do cancro não pode visar apenas as mutações genéticas, mas a natureza do microambiente também deve receber atenção.
Dada a complexidade da genética tumoral, fazer progressos significativos é bastante difícil. Nenhuma das directrizes actuais para o cancro do fígado menciona ferramentas genéticas. Nas secções seguintes, dissecaremos a informação genética disponível e destacaremos os pontos comuns nos resultados.
1. estratificação de risco
(1) Estratificação do risco de cancro do fígado
Vários estudos de associações de genoma (GWAS) exploraram a relevância dos polimorfismos de nucleótidos únicos e do cancro do fígado. Estas vias afectam vias incluindo o stress oxidativo e a desintoxicação, o metabolismo do ferro, os sistemas inflamatórios de quimiocinas e os mecanismos de síntese e reparação do ADN. Curiosamente, os polimorfismos funcionais no receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) também têm sido associados ao risco de HCC.
Dada a eficácia dos inibidores de EGFR, tais medicamentos podem ser utilizados como terapia quimiopreventiva. Finalmente, mutações celulares em lesões pré-cancerosas de cirrose e carcinoma hepatocelular precoce activam o promotor da transcriptase reversa telomerase. Estas mutações poderiam ser utilizadas para identificar pacientes com elevado risco de CHC.
(2) Estratificação do risco de recidiva do HCC
O maior problema que afecta o tratamento radical (isto é, ablação, ressecção cirúrgica) do cancro do fígado é a recidiva do cancro do fígado. Os investigadores aprofundaram-se nos perfis de expressão do tecido de cancro do fígado tratado versus tecido não tumoral para avaliar este risco. Inesperadamente, tanto os tecidos tumorais como não tumorais tinham tendência para a recorrência de tumores.
Estes dados sugerem que a maioria das recidivas tumorais após tratamento radical podem não ser metástases do tumor original, mas sim um redesenvolvimento da cirrose para o cancro do fígado. Além disso, foi demonstrado que as células que envolvem o tumor em fases avançadas do cancro do fígado contêm mais mutações no proto-oncogene.
Estudos identificaram também a interleucina-6 (IL -6) como sendo associada à carcinogénese inflamatória provocada pela citocinose. Interrupção da IL-6 sinalizando um crescimento reduzido de tumores em ratos experimentais. A inibição da IL-6 pode ser uma medida preventiva secundária.
A invasão microvascular do carcinoma hepatocelular é um factor de risco de recidiva. Dada esta informação, um marcador molecular prevendo a invasão vascular seria útil para estratificar o risco de recidiva em doentes com carcinoma hepatocelular. Foram relatadas diferenças na expressão deste marcador molecular para prever a invasão microvascular, mas esta métrica não prevê a recidiva do cancro do fígado. Por conseguinte, o valor deste marcador molecular para aplicação clínica ainda não foi determinado.
Uma abordagem alternativa consiste em combinar dados clínicos, patológicos e de expressão genética para prever a recorrência do carcinoma hepatocelular. O perfil de expressão das moléculas proliferativas combinado com o perfil de expressão dos tecidos indesejáveis não tumorais e as características patológicas dos focos de satélite podem prever a recorrência do carcinoma hepatocelular.
2. percursos cancerígenos
(1) perfis de expressão de mRNA e perfis de metilação de todo o genoma
Um grande número de estudos tem sido conduzido nesta área. Existem três vias principais, incluindo a via das proteínas ligadas à WNT/β, a via da proliferação e a via do tipo hepatoblastoma. Os perfis moleculares destas três vias são extensos e não há áreas de sobreposição entre os estudos. Por conseguinte, embora tenham sido muito informativos, é pouco provável que sejam aplicáveis à prática clínica.
Além disso, ainda não elucidaram vias oncogénicas específicas e de carregamento. O mesmo é válido para os perfis actuais de metilação de todo o genoma.
(2) Perfis MicroRNA (miRNA)
miRNAs são pequenos RNAs não codificadores que regulam a expressão genética e podem alterar a transcrição e/ou tradução de mRNA. miRNAs podem regular uma média de aproximadamente 200 mRNAs alvo e, portanto, têm uma vasta gama de efeitos celulares, tais como diferenciação celular, proliferação celular e evitar a morte celular. A análise dos padrões de expressão do miRNA no carcinoma hepatocelular sugere que vários miRNAs estão desregulados, no entanto, a função exacta desta desregulamentação precisa de ser mais investigada.
Llovet e colegas analisaram os perfis miRNA dos doentes com cancro do fígado associado ao HCV. Estes pacientes eram provenientes dos EUA, Itália e Espanha. Através da análise de agrupamento não supervisionada, foram identificados três subconjuntos principais de alterações miRNA, incluindo um subconjunto relacionado com proteínas ligadas a β, um subconjunto de genes relacionados com interferões e um subconjunto relacionado com a activação da via de sinalização da tirosina cinase
No último subconjunto, miR – 517A foi upregulado em carcinoma hepatocelular, e a análise funcional indicou que se trata de um miRNA oncogénico de boa-fé. mas são necessários mais estudos para visar miRNAs para fins terapêuticos.
(3) Investigação a nível do genoma
Um número limitado de estudos tem realizado análises genómicas em doentes com cancro do fígado. Rossi e os seus colegas analisaram o número de cópias do genoma de 125 pacientes submetidos a hepatectomia por carcinoma hepatocelular e sequenciaram todo o genoma em 24 destes pacientes, que apresentavam cirrose alcoólica.
As alterações em mutações somáticas ou supressões puras incluíram a via de sinalização Wnt/β-catenin, a via p53, a via de sinalização de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K)/Ras, os reguladores de stress reticulum oxidativo e endoplasmático e os mecanismos de reparação de cromatina. Notavelmente, o carcinoma hepatocelular tem diferentes mutações com diferentes etiologias. Isto sugere que os mecanismos envolvidos na iniciação do cancro são diferentes para diferentes doenças hepáticas.
A inactivação dos mecanismos de reparação da cromatina é mais comum em doentes com cirrose alcoólica, enquanto que as mutações no factor regulador de interferão 2 (IRF2; uma via reguladora do gene p53) são comuns em doentes com HBV.
Nakagawa e os seus colegas realizaram a sequenciação de doentes japoneses com cancro do fígado em todo o genoma. Vinte e sete delas eram devidas à infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e pelo vírus da hepatite C (HCV). Também identificaram mutações nas seguintes vias, incluindo a proteína Wnt/β-linked, o gene p53 e os mecanismos de reparação da cromatina. Além disso, identificaram mutações pontuais no ERRFI1, que reprime principalmente os domínios estruturais cinase do EGFR e ERBB2. A perda de função do ERRFI1 activa a via de sinalização do EGFR e as mutações no ERRFI1 poderiam ser utilizadas como biomarcador para terapias orientadas pelo EGFR.
Os investigadores também identificaram um gene de transcriptase reversa da telomerase (TERT) inserido no genoma do HBV, sugerindo que a actividade telomerase é um mecanismo de carcinogénese do vírus da hepatite B.
Luk e os seus colegas realizaram uma análise genómica de 81 pacientes com cancro do fígado recorrente, analisando principalmente a integração do HBV. Estes pacientes eram todos chineses positivos ao HBV, e o HBV foi principalmente integrado nos seguintes genes, incluindo TERT, MLL4, proteína do ciclo celular E1 (CCNE1), SUMO1/ peptidase específica da peptidase 1 (SENP5), proteína quinase 1 (ROCK1) e fibronectina 1 (FN1). Isto sugere que a integração do vírus da hepatite B está implicada na patogénese do carcinoma hepatocelular.
Os investigadores realizaram a sequenciação de alto rendimento de genomas individuais de CHC em doentes com CHC positivos. Foram identificadas mutações inactivas e sem sentido em TSC1 numa subpopulação de espécies de células tumorais. Isto sugere que a condução no alvo mamífero da rapamicina (mTOR) é uma das vias oncogénicas.
Outro estudo de alto rendimento analisou 18 000 genes (exomes) que expressam a proteína. Estes espécimes foram derivados de 10 doentes com cancro do fígado associado ao HCV. O estudo identificou mutações inactivadoras no domínio estrutural 2 (ARID2), que interage com o AT-enriquecido. Dado o papel desta proteína nos mecanismos de reparação da cromatina, ela poderia actuar como um potencial gene supressor de tumores e ao regular a expressão desta proteína poderia retardar a progressão do HCC.
Estes estudos de alto rendimento proporcionaram novos alvos terapêuticos para o tratamento do cancro do fígado. Exemplos incluem inibidores de mTOR e reguladores epigenéticos. No entanto, os progressos nesta área têm sido muito lentos.
4. pontos-chave: objectivos da investigação genética
(1) Estratificação do risco: risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (HCC); risco de recorrência de carcinoma hepatocelular após tratamento clínico; previsão de doença para a presença de carcinoma hepatocelular.
(2) Identificação de vias cancerígenas: carcinogénese; invasão e metástase.
(3) Terapia oncogénica para os próprios doentes
(4) Complexidade do perfil genético do carcinoma hepatocelular: alterações genómicas; estudos de correlação genómica de polimorfismos de nucleótidos únicos (GWAS); perfil de expressão/caracterização do mRNA; perfil de expressão/caracterização do miRNA; perfil de expressão/caracterização do RNA não codificante longo; aberrações do número de cópias; sequenciação de mutações exon; puras supressões e heterozigotos; translocações.
(5) Epigenética do ADN: estado da metilação promotora
Novos desenvolvimentos sobre o carcinoma hepatocelular (HCC)
1. rastreio e diagnóstico
O carcinoma hepatocelular é a principal causa de morte em doentes com cirrose, e a sobrevivência sem doenças a longo prazo deve depender da detecção precoce e tratamento do carcinoma hepatocelular. Como foi identificado um grupo de alto risco para o cancro do fígado, todas as sociedades científicas recomendam o rastreio regular por ultra-sons para doentes de alto risco, o que permite um tratamento precoce se diagnosticado.
No entanto, isto limita o rastreio a doentes com função hepática normal (classificação Child-Pugh A e B) e sem comorbilidades graves. Se o nódulo atingir 10 mm, o processo de diagnóstico deve ser iniciado. alfa-fetoproteína (AFP) e outros marcadores tumorais não são de valor clínico para o rastreio. Isto exige novos biomarcadores para o cancro do fígado em fase inicial, a fim de melhorar a eficácia do actual rastreio.
Mesmo com métodos imunológicos específicos, as biópsias têm resultados falsos negativos (até 40% quando o cancro do fígado é ≤ 2 cm). O desenvolvimento de critérios de diagnóstico por imagem é crucial. O diagnóstico de carcinoma hepatocelular pode ser feito quando se observam nódulos dentro de 10 mm quer na RM quer na TC e os nódulos são aumentados na fase arterial e diminuídos na fase venosa.
Embora este método tenha uma elevada especificidade, tem uma sensibilidade limitada. A investigação actual está centrada no desenvolvimento de novas técnicas de imagem ou melhoradores específicos para o fígado. A aplicação clínica dos melhoradores deve ter em conta não só a sua separação de tecidos, mas também a sua potencial toxicidade.
2. escolha de tratamento e preditores de resultados clínicos
Os pacientes e as suas famílias querem saber a esperança de vida aproximada. Os preditores do tempo de sobrevivência incluem a carga tumoral, função hepática e sintomas associados ao cancro (por exemplo, estado de desempenho (PS), cariótipo) e resposta ao tratamento. O Barcelona Clinical Criteria for Liver Cancer (BCLC) é amplamente reconhecido e utilizado na prática clínica e na investigação científica (Figura 2). Estratifica o prognóstico e as opções de tratamento de primeira linha. Os doentes com cancro do fígado em fase muito precoce ou precoce (BCLC A) sem invasão avascular devem ser considerados para ressecção cirúrgica, transplante ou ablação.
O tamanho do tumor não é um factor limitante para cirurgia e a ressecção cirúrgica é uma boa opção se o CHC for grande em tamanho, mas sem metástases sem complicações associadas. Os pacientes com BCLC grau B incluem carcinoma hepatocelular multifocal assintomático sem invasão vascular e/ou propagação extra-hepática e função hepática normal, então a primeira linha de tratamento é a quimioembolização através da artéria hepática (TACE).
Esta terapia é melhor restrita a doentes com cirrose compensada, uma vez que os doentes em fase de descompensação podem agravar-se ainda mais após o tratamento.
Em teoria, a fase B do BCLC compreende um grupo heterogéneo de doenças. No entanto, é importante que os critérios BCLC sejam aplicados aos pacientes sem deficiência hepática significativa. A classificação Child-Pugh é normalmente utilizada para avaliar a função hepática e a esperança de vida, mas nem ela nem a pontuação MELD fornecem uma avaliação abrangente. Além disso, peritonite bacteriana espontânea, ascite intratável, hiponatremia, e ataques de encefalopatia são todos indicativos de cirrose em fase terminal.
Portanto, mesmo que um paciente se encontre com a classificação B de Child-Pugh, tal paciente pode ser classificado como tendo cirrose em fase terminal (BCLC D) após avaliação por um hepatologista e qualquer tratamento anti-cancerígeno pode ser ignorado.
O grau de carga tumoral é igualmente heterogéneo. Os doentes com carcinoma hepatocelular multifocal que tenham sido cuidadosamente avaliados clinicamente e que se tenha verificado que se propagaram tanto aos lóbulos como aos sintomas relacionados com o cancro devem ser classificados como BCLC C. Esta fase inclui também a propagação extra-hepática e/ou infiltração vascular. Beneficiarão de tratamento com sorafenibe.
Finalmente, os pacientes com doença em fase terminal (BCLC D) são o ponto final do tratamento clínico. Têm um prognóstico extremamente pobre. Estes pacientes estão contra-indicados para transplante de fígado.
Biomarcadores tais como AFP, factor de crescimento endotelial vascular, angiopoietina 2 ou cKit podem ser usados como indicador de estratificação para prognóstico. Um aumento na AFP enquanto se aguarda o transplante está associado à progressão da doença e prevê um pior prognóstico para o cancro do fígado de nível intermédio a avançado. Portanto, os ensaios de investigação podem utilizar estes parâmetros para estratificação seguida de amostragem aleatória.
Os biomarcadores de tecidos como a queratina 19 são preditores de doenças mais graves. O momento e o tipo de progressão da doença afectam a sobrevivência após o tratamento e podem ser utilizados como um preditor.
3. tratamento: desafios actuais e perspectivas futuras
O objectivo do tratamento do cancro do fígado é a melhoria da sobrevivência e da qualidade de vida. Se as tecnologias emergentes podem melhorar a sobrevivência como recomendação de tratamento precisa de ser apoiada por um grande número de estudos.
Para os doentes com doença avançada, o desenvolvimento de terapias locais (ablação, quimioterapia/radioterapia pós-embolização) pode induzir necrose tumoral e melhorar a sobrevivência e a eficácia do sorafenibe.
As indicações e aplicações de tratamento devem ser refinadas de modo a que, se os pacientes não forem adequados para o tratamento de primeira linha, possam receber a fase seguinte do regime de tratamento (conceito de migração do regime de tratamento). O tratamento do cancro do fígado não cirrótico segue os mesmos princípios, mas a eficácia e os resultados são imprevisíveis.
4. resumo dos pontos-chave.
(1) Novos conceitos sobre carcinoma hepatocelular (HCC)
O carcinoma hepatocelular (HCC) é a principal causa de morte em doentes com cirrose.
Para o carcinoma hepatocelular, não só varia de paciente para paciente, mas o tumor também varia no mesmo paciente sem a utilização de um site.
A genética do tumor também varia devido às várias doenças hepáticas subjacentes (natureza do microambiente) e ao historial do paciente. Por conseguinte, não existe um instrumento genético uniforme.
Em combinação com dados clínicos, patológicos e de expressão genética, podem ser úteis na determinação do prognóstico do cancro do fígado. No entanto, desconhece-se como estes dados irão influenciar as escolhas de tratamento do paciente.
Uma vez que a maioria dos cancros do fígado são transformados por cirrose, as directrizes recomendam o rastreio por ultra-sons para estes doentes de alto risco. O trabalho de diagnóstico deve ser iniciado quando forem detectados nódulos maiores do que 10 mm.
Para a previsão de resultados, planeamento de tratamento e investigação, recomenda-se a Classificação de Barcelona de Cancro do Fígado Clínico (sistema de estadiamento BCLC).
A viabilidade técnica da abordagem do tratamento não melhora a sobrevivência do paciente. A avaliação da eficácia do tratamento deve ter em conta a diferença de sobrevivência entre tratados e não tratados. (princípios favoráveis)
A idade do transplante de fígado – tratamento cirúrgico do cancro do fígado
Na sabedoria convencional, a ressecção e transplante de fígado (LT) são frequentemente tratados como tratamentos separados. O chamado “tratamento cirúrgico” do carcinoma hepatocelular. No entanto, esta é uma definição controversa e não tem um nome clínico específico. Os resultados clínicos da hepatectomia e do transplante hepático são difíceis de generalizar, uma vez que nenhuma modalidade cirúrgica única pode ser apropriada para todos os cancros hepáticos. A intenção individual é um factor chave no procedimento realizado.
A Hepatectomia e o transplante hepático têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 60-80%. Pode ser a primeira opção para pacientes com cancro do fígado em fase inicial e função hepática normal. Há 4 questões básicas aqui discutidas.
1. tomada de decisão para transplante de fígado
Nos EUA e na Europa, a lista de espera para transplantes de fígado excede em muito o fornecimento de fígados. Menos de um terço dos pacientes da lista de pedidos de transplante recebem um transplante de fígado.
Com o aumento gradual de doentes com cancro do fígado, a decisão de dar um fígado a um doente com cancro do fígado ou a um doente não-canceroso é uma decisão difícil. Após a implementação dos critérios de Milão (MC), a proporção de doentes que receberam transplantes de fígado com cancro do fígado foi de cerca de 27% na Europa e no mundo, com um pico de mais de 40%. Portanto, é importante reforçar a gestão da lista de espera (Quadro 1 ). a pontuação MELD pode prever com precisão os resultados clínicos a curto prazo em cirrose. O transplante do fígado para os pacientes mais doentes permite uma estratégia de hierarquização de prioridades.
Pelo contrário, os tumores mostram alguma heterogeneidade e variabilidade na resposta ao tratamento que impede uma previsão precisa da progressão da doença, da eficácia do transplante e da sobrevivência. A utilização de modelos estatísticos complexos tem sido defendida, mas a controvérsia persiste, com os opositores a afirmarem que nenhum método pode ser universalmente aplicado. (Quadro 2)
2. critérios para transplante hepático em carcinoma hepatocelular
Os critérios para o transplante de fígado para o cancro do fígado variam de região para região. Contudo, os critérios de Milão (MC) são a referência para a selecção de doentes e servem de base para outros critérios (Tabela 3), e a Meta-análise confirma a vantagem de sobrevivência (HR 1,7) e o baixo risco de MC (carcinoma hepatocelular único ≤ 5 cm ou HCC ≤ 3 nós e ≤ 3 cm, fase de imagem sem invasão macrovascular).
No entanto, a MC é demasiado conservadora e os critérios precisam de ser alargados. Os critérios da Universidade de São Francisco (UCSF) foram parcialmente validados, mas existe uma sobreposição significativa com o MC. Foi apenas expandido por ≈5%.
Um estudo seguiu mais de 1500 pacientes que fizeram transplantes de fígado para tumores. O estudo descobriu que os juízos de prognóstico dos doentes podem ser individualizados. Quanto maior for a carga tumoral, mais curta é a sobrevivência esperada após o transplante. O resultado clínico após transplante de fígado está associado a diferentes combinações de tamanho e número de tumores. Portanto, existe uma directriz “máximo de 7” para pacientes com cancro do fígado sem invasão microvascular. Esta recomendação patológica “máxima de 7” foi parcialmente confirmada. No entanto, é necessária mais confirmação em ensaios prospectivos.
Os pacientes da lista de transplantes foram perdidos para transplante de fígado devido à progressão do cancro do fígado. Hepatectomia, ablação, embolização transarterial e radioterapia podem retardar a progressão da doença antes do transplante de fígado. No entanto, faltam provas sólidas.
Embora este risco de espera possa ser tratado através de uma política de prioridades, a progressão da doença (falência hepática descontrolada ou morte) em doentes não oncológicos é diferente da progressão (ou seja, progressão do tumor e tratamento ineficaz) em doentes com cancro do fígado. Isto requer um critério de selecção relativamente equitativo para o transplante de órgãos.
A sobre-prioritização de pacientes com cancro do fígado pode levar a um aumento da recorrência de tumores após o transplante. Para melhor equilibrar as expectativas pré e pós-transplante, os critérios de transplante para doentes com cancro do fígado e a identificação de doentes de alto risco são questões que precisam de ser abordadas urgentemente.
A este respeito, a AFP apresenta a capacidade de prever o prognóstico do paciente. Num grande estudo francês multicêntrico, a adição da AFP a um modelo de pontuação prognóstica para resultados clínicos a longo prazo melhorou muito o desempenho preditivo da MC. aFP também pode ser usada como parte dos critérios de selecção de transplante hepático. aFP (especialmente > 400ng/mL) combinado com o volume total de tumores (TTV ) tem bom poder preditivo a longo prazo (Quadro 3).
Em geral, os doentes com cancro do fígado com AFP > 200ng/mL têm resultados clínicos mais fracos.
Qualquer expansão futura dos critérios deve manter uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de ≥50%. No entanto, o aumento de pacientes adequados para transplante hepático elevará as necessidades de órgãos e prolongará os tempos de espera. Claramente, o transplante de fígado pode ser a melhor opção para pacientes com cancro do fígado se a escassez de órgãos não for tida em conta.
3. o cancro do fígado desqualifica antes do transplante de fígado: um benefício real ou apenas outra ferramenta eletiva?
”Downgrading” é definido como a melhoria da doença HCC antes do transplante de fígado para satisfazer os requisitos para o transplante de fígado. O critério para “aceitável” é que a esperança de vida de um transplante de fígado desclassificado é semelhante à de um paciente não classificado que é elegível para transplante. Esta definição complexa reflecte os benefícios da desclassificação e representa o princípio deste tratamento: uma oportunidade mais favorável para o transplante de tumores através de tratamento.
A quimioterapia de embolização da artéria hepática é a modalidade de tratamento mais apropriada para a desclassificação, seguida de ablação por radiofrequência (RFA), radioterapia de embolização da artéria hepática e ressecção cirúrgica. A maioria das abordagens utiliza os critérios de Milão como evento de desclassificação e são mantidos pelo menos durante 3-6 meses. No entanto, a actual falta de métodos reprodutíveis e validados, de preparação de base, e de avaliação da degradação impede que estes métodos sejam utilizados em directrizes.
4. acompanhamento e tratamento pós-transplante
Não existem recomendações claras sobre o tipo de rastreio que deve ser realizado após o transplante do fígado, a fim de detectar e tratar atempadamente a recorrência do cancro do fígado. O prognóstico de recidiva precoce do cancro do fígado após a hepatectomia é pior do que o de fases avançadas. Também o tratamento do cancro do fígado precisa de ser individualizado. A sementeira tumoral devida a perfuração ou ablação diagnóstica de tumores pode ser ressecada com sucesso com uma elevada taxa de sobrevivência sem doenças a longo prazo.
Estudos retrospectivos demonstraram que a ressecção cirúrgica de tumores recorrentes é benéfica. Relatórios recentes sugerem que em pacientes com cancro do fígado pós-transplante, não tratáveis, o tratamento com sorafenibe tem uma eficácia positiva em relação aos dados históricos. No entanto, os efeitos específicos do tratamento são desconhecidos.
5. tratamento do cancro do fígado em fase muito precoce
O transplante do fígado e a ressecção cirúrgica são os tratamentos mais eficazes para o cancro do fígado numa fase muito precoce. Ao longo das últimas décadas, uma variedade de opções de tratamento tem surgido com bons resultados. Estudos actuais mostraram que pacientes com cancro do fígado em fase muito precoce (tumores individuais <2 cm de tamanho; fase T1) em cirrose compensada têm bons resultados a longo prazo com tratamento não-transplante. Isto tem levado a que o tratamento cirúrgico se tenha tornado menos importante. Os tumores em fase muito precoce podem permanecer adormecidos durante um período de ciclos e o seu tempo de multiplicação pode exceder 10-20 meses.
Com isto em mente, a ressecção cirúrgica e a ablação podem alcançar boas taxas de sobrevivência, com uma sobrevivência de 5 anos de 60-70%. Embora não haja grandes estudos comparando a eficácia da ressecção e ablação para o cancro do fígado. Contudo, os estudos não demonstraram nenhum benefício significativo da ablação para o cancro do fígado em fase muito precoce e o custo é significativo.
Para tumores pequenos, não podemos escolher se a ablação, ressecção ou transplante de fígado devem ser utilizados. A recorrência do cancro do fígado, o estado do doente, o estado do tumor e a adequação do tratamento são todos importantes. Algumas directrizes recomendam a ablação como meio de esperar pelo transplante do fígado em pacientes com tumores recorrentes.
Enquanto outras directrizes recomendam a ressecção cirúrgica como primeira opção. O exame patológico pode revelar LT se houver infiltração microvascular, mas ainda são necessários grandes ensaios clínicos para opções de tratamento de cancro do fígado em fase muito precoce.
6. pontos-chave.
(1) Terapia de transplante de fígado para pacientes com carcinoma hepatocelular
Não existe uma única abordagem de tratamento que possa ser adequada para todos os doentes com cancro hepatocelular do fígado (HCC). As próprias características do paciente são fundamentais para a escolha do tratamento clínico.
A pontuação MELD é um bom preditor de sobrevivência em cirrose em fase terminal, mas falta ao HCC bons modelos de previsão para várias opções terapêuticas e transplante de fígado.
O princípio actual da atribuição de órgãos baseia-se na maximização dos resultados após o transplante (o princípio da utilidade). O princípio benéfico ajuda a evitar transplantes inúteis de tumores muito precoces (com menos de 2 cm de tamanho) e avançados.
O critério de Milão continua a ser o critério de selecção de doentes em comparação com outros critérios. Alguns peritos propuseram uma modesta extensão deste critério (Universidade da Califórnia ou critério até 7), se a disponibilidade de órgãos o permitir.
A redução do tumor é possível antes do transplante do fígado. De acordo com os critérios tradicionais de Milão, se a carga tumoral for reduzida, a taxa de sobrevivência de 5 anos é comparável à de um transplante de fígado sem desclassificação.
Tratamentos não cirúrgicos para o cancro do fígado
1. tratamento local
O objectivo do tratamento local é induzir a necrose tumoral, que é o critério oncológico convencional para avaliar a eficácia do tratamento. os critérios RECIST não fornecem uma resposta exaustiva à redução da carga tumoral em comparação com a necrose. O objectivo da ablação é conseguir uma remissão completa nas secções com ultra-sons, TAC ou ressonância magnética. Em contraste, a eficácia completa raramente é alcançada com TACE, dada a presença de tecido tumoral residual.
A acumulação de oleosidade de iodo (um intensificador oleoso utilizado antes da injecção convencional de esponjas de gelatina em artérias obstruídas) não reflecte exactamente a necrose tumoral. o desenvolvimento subsequente do marcador EASL e mRECIST tem em conta a utilização de TC dinâmica ou RMN para avaliar o grau de necrose tumoral. O grau de necrose tumoral está relacionado com a eficácia da ablação ou TACE.
Não há debate que os tumores possam ser completamente necróticos após a ablação, mas quantificar a necrose local é bastante desafiante se estiverem presentes múltiplos focos de tumor, e isto é mais complexo se for realizado um tratamento sistémico. Este é um ponto a ser destacado na conversa de pré-tratamento.
2. ablação
A ablação por radiofrequência (RFA) é agora a técnica de primeira linha para a ablação. A injecção de etanol tem um efeito de controlo local inferior, mas ainda é útil quando as biópsias residuais do tumor são pequenas ou quando o tumor se encontra num local incómodo. Ambas as técnicas atingem a mesma eficácia e taxas de sobrevivência no tratamento de tumores individuais ≤2 cm. Em tumores <3 cm, a eficácia da ablação é comparável à da cirurgia. < p="">
Por conseguinte, ambas as abordagens podem ser consideradas como opções preferidas, mas a idade/comorbidades associadas e a localização do tumor devem ser tidas em conta. A taxa de fracasso de ambas as abordagens aumenta quando o cancro do fígado é > 3 cm, ou quando estão presentes lesões múltiplas. Nesses casos, deve ser recomendada a ressecção cirúrgica ou quimioembolização combinada com terapia ablativa. No entanto, os dados actuais não suportam isto. A eficácia da terapia combinada continua por provar.
A taxa de recorrência após a ablação é semelhante à da ressecção cirúrgica, embora a ressecção cirúrgica consiga um melhor controlo local. Infelizmente, não existem formas eficazes de reduzir o risco de recorrência. A terapia antiviral pode atrasar o desenvolvimento do cancro secundário do fígado em doentes com HBV.
3. quimioembolização transarterial (TACE) e radioembolização transarterial (TARE)
TACE combina a embolização arterial selectiva com a injecção de agentes quimioterápicos. A Meta-análise cumulativa confirmou que a TACE pode ser uma opção de primeira linha para pacientes com BCLC grau B. Excluindo os pacientes com cirrose descompensada, a escolha da técnica apropriada e a interrupção do tratamento TACE na presença de insuficiência hepática e falta de resposta à terapia levaram a uma sobrevida mediana de mais de 4 anos.
Quando os pacientes apresentam lesões multifocais ou satisfazem os critérios alargados para transplante hepático, os médicos podem utilizar este número como referência para discutir os benefícios da cirurgia com os pacientes. A tolerância do paciente é melhorada através do uso de contas de eluição de drogas. Estes grânulos bloqueiam os vasos sanguíneos arteriais permitindo que o medicamento de quimioterapia seja libertado lentamente. Isto aumenta a concentração do medicamento local e reduz os efeitos secundários do tratamento sistémico.
Como o bloqueio arterial induz a libertação de factores de crescimento vascular, TACE deve ser combinado com um medicamento anti-angiogénico como o sorafenibe. Embora esta combinação seja segura, a sua eficácia em melhorar a resposta tumoral e/ou retardar a progressão tumoral não foi demonstrada. De facto, a ordem de tratamento com sorafenibe em combinação com TACE não foi estabelecida.
TARE é diferente de TACE. A sua acção não se baseia no bloqueio da artéria, mas sim na radiação localizada através de raios beta emitidos por vidro de ítrio ou esferas de resina. Esta terapia é bem tolerada. Estudos de coorte em diferentes populações mostraram que tem uma eficácia semelhante à terapia combinada TACE e sorafenibe. Especialmente em pacientes com trombose venosa portal (PVT). Os ensaios clínicos controlados aleatorizados em curso incluem TARE como opção de tratamento de primeira linha versus sorafenibe e como opção de tratamento de segunda linha versus placebo.
4. critérios de avaliação da terapia sistémica e da eficácia
O sorafenib é actualmente o único agente sistémico eficaz, um inibidor oral multiquinase com efeitos anti-angiogénicos e anti-proliferativos que demonstrou melhorar a sobrevivência dos pacientes. Dois ensaios controlados aleatorizados confirmaram a segurança do sorafenibe e foram capazes de melhorar significativamente a sobrevivência dos doentes em 30%. O sucesso do sorafenibe modificou os princípios do tratamento do cancro.
De acordo com os critérios tradicionais RECIST, os doentes com cancro necessitam de uma redução da carga tumoral a fim de melhorar a sua sobrevivência. Mas o sorafenib não precisa de o fazer. Aumenta a utilidade do tempo de progressão do tumor (TTP) como critério para avaliar a eficácia, questionando a interrupção do tratamento devido à mera progressão radiológica. No entanto, a cessação da progressão do tumor é limitada e heterogénea. Há uma necessidade urgente de identificar biomarcadores ou desenvolver técnicas de imagiologia funcional para prever a eficácia.
Como mencionado acima, mRECIST sugere que os métodos para avaliar a necrose tumoral (se presente) e TTP para estimar a eficácia devem ser validados por ensaios prospectivos. Na prática, as alterações de imagem não reflectem directamente alterações na sobrevivência. tTP é informativo, mas precisa de ser aperfeiçoado, uma vez que nem todas as progressões de imagens tumorais resultam em prejuízo da sobrevivência.
Num ensaio randomizado controlado, o regime de tratamento de segunda linha brivanib versus placebo encontrou uma melhoria significativa no TTP dos pacientes, mas não a sua sobrevivência. A sobrevivência sem progressão (PFS) na prática clínica também pode ser mal compreendida. Em ensaios comparando sunitinibe e sorafenibe, o PFS foi semelhante para ambos, mas a sobrevivência foi pior para o sunitinibe.
Tanto o TTP como o PFS não são fiáveis se a carga tumoral estiver presente, o que nos obriga a desenvolver novos instrumentos para determinar a eficácia precoce dos fármacos. Os dados que utilizamos actualmente para prever a sobrevivência pós-intervenção (da cirurgia à terapia sistémica) baseiam-se no período desde o início do ensaio até ao tratamento especial.
Não existem instrumentos disponíveis para avaliar a progressão normal da doença em doentes com cancro do fígado. A recorrência após a cirurgia tem um impacto na sobrevivência, mas não se sabe qual é o impacto exacto. Isto exigiria uma grande quantidade de investigação.
Até à data, não há opções de tratamento ou combinações que possam superar o sorafenibe. Os ensaios clínicos da Fase 3 actualmente em curso estão a testar o sunitinib, linifanib, brivanib, ou uma combinação de sorafenib e erlotinib em terapia de segunda linha. A combinação de sorafenibe e quimioterapia ou abordagens inovadoras pode enriquecer as opções de tratamento. Os doentes com expressão elevada de C-met foram tratados com boa eficácia com tivantinibe.
Está actualmente em curso um grande ensaio clínico de fase 3 para a sua utilização em terapia de 2ª linha. As abordagens imunológicas ao tratamento do cancro são também um instrumento terapêutico potencial.
5. pontos-chave.
(1) Tratamentos não cirúrgicos para o cancro do fígado
O objectivo do tratamento local é induzir a necrose tumoral, mas a necrose não equivale a uma redução da carga tumoral. a necrose tumoral é considerada tanto pelos critérios EASL como pelos critérios mRECIST, que podem orientar a avaliação da resposta ao tratamento.
A ablação pode ser comparável à cirurgia quando o tumor tem <3 cm de diâmetro. Dependendo da idade, comorbilidades e localização de tumores, pode ser a primeira linha de tratamento.
A embolização transarterial (TACE) é uma opção de primeira linha para pacientes com carcinoma hepatocelular intermédio (Classificação de Barcelona de Cancro do Fígado Clínico (BCLC) grau B). A selecção restritiva dos pacientes e as técnicas apropriadas permitem ciclos de sobrevivência prolongados. Para os pacientes com lesões múltiplas, a cirurgia pode ser preferível.
A radioterapia local por microesferas Y90 produz taxas de sobrevivência semelhantes a TACE e sorafenibe, particularmente em casos de trombose venosa portal. Os ensaios clínicos aleatórios estão em curso.
O Sorafenib é actualmente o único agente quimioterápico sistémico que melhora a sobrevivência do paciente e tem um forte perfil de segurança. A eficácia do tratamento com sorafenibe demonstra que a sobrevivência dos doentes com cancro pode ser aumentada sem reduzir a carga tumoral. A eficácia do tempo de progressão (TTP) como medida para avaliar o tratamento precisa de ser melhorada e validada.
A sobrevivência pós-progressão (PPS) é um parâmetro relevante para pacientes que recebem terapia sequencial. É influenciado pelo padrão de progressão, bem como pelo comprometimento da função hepática e pela presença de sintomas. Todos estes parâmetros devem ser tidos em conta durante a concepção e análise do ensaio.
Em conclusão, o diagnóstico e tratamento do HCC sofreu agora alterações significativas. Esperemos que programas de prevenção que reduzam o impacto dos factores de risco, diagnóstico precoce e tratamento mais eficaz acabem por conduzir a uma redução significativa das mortes relacionadas com o cancro do fígado e tornem o cancro do fígado menos um rei dos cancros.
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