I. Farmacocinética da FTC. A FTC é um análogo de nucleósido de citosina. Após absorção oral, é fosforilado in vivo em múltiplas etapas para formar um trifosfato activo, que compete com a citosina natural para incorporação na síntese de ADN viral, levando, em última análise, à perturbação da sua síntese de DNA. A administração oral é rapidamente absorvida e amplamente distribuída, com picos de concentrações de fármacos plasmáticos que ocorrem 1 a 2 horas após a administração. Estudos in vitro demonstraram que a FTC não é metabolizada pelas enzimas CYP450, a sua meia-vida plasmática é aproximadamente 10 horas e a sua depuração renal é superior à da creatinina, presumivelmente através de filtração glomerular e excretada através da via de secreção tubular renal. Estudos in vitro e animais mostraram que a combinação de tenofovir (TDF) e FTC tem um efeito sinérgico anti-HBV. a AUC e Cmax da farmacocinética de absorção oral FTC não são afectadas pela ingestão de alimentos. II. FTC para o tratamento da hepatite B crónica. 1. FTC para o tratamento primário de pacientes com CHB. O estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo da FTC para o tratamento primário de pacientes com CHB relatado por Lim et al. incluiu 248 pacientes primários HBeAg-positivos e HBeAg-negativos de CHB, dos quais 167 estavam no grupo de tratamento da FTC (FTC oral 200 mg, qd) e 81 estavam no grupo de controlo de placebo. Os resultados às 48 semanas mostraram que a proporção de pacientes com ADN HBV < 400 cópias/ml foi significativamente mais elevada no grupo FTC do que no grupo placebo (91% vs. 2%, P<0,001); a taxa de normalização da ALT foi significativamente mais elevada do que no grupo de controlo de placebo (65% vs. 25%, P<0,001); e a taxa de melhoria histológica foi significativamente mais elevada do que no grupo placebo (62% vs. 25%, P<0,001). O perfil de segurança do grupo FTC era comparável ao do grupo placebo. Assim, só a FTC é eficaz na supressão da replicação do HBVDNA e na melhoria dos parâmetros bioquímicos e histológicos em pacientes com CHB primário, mas é necessário um estreito controlo da resistência aos medicamentos durante a administração. Tendo em conta o problema da resistência em doentes com CHB tratados apenas com FTC, alguns estudos investigaram o FTC combinado com TDF ou adefovir (ADV) no tratamento de doentes com CHB primário. casos. A proporção de doentes com ADN HBV <300 cópias/ml e ALT normalizado foi significativamente mais elevada no grupo FTC+ADV do que no grupo ADV+placebo (78,6% comparado com 37,5%, P = 0,05). Não foram detectadas mutações de resistência FTC e ADV na combinação ADV+FTC até 96 semanas. Portanto, a FTC em combinação com a terapia ADV é eficaz na supressão da replicação do ADN do HBV e na redução da incidência de resistência da FTC. Recomendação 2: A FTC em combinação com ADV ou TDF no CHB primário é eficaz na supressão da replicação do HBVDNA, melhorando os parâmetros bioquímicos e histológicos, e é segura e bem tolerada; é uma opção de tratamento em doentes com CHB que são elegíveis para tratamento anti-HBV. 2. FTC para o tratamento de pacientes tratados com CHB. Santos et al. relataram que a FTC/TDF em pacientes que falharam na terapia com ADV inibiu significativamente a replicação do HBVDNA. O estudo incluiu sete pacientes com fraca resposta virológica ao ADV que mudaram para FTC/TDF durante uma média de 23 meses, todos os quais alcançaram ADN HBV abaixo do limite inferior de detecção, com uma redução média da carga de ADN HBV de 3,0log10 cópias/ml e sem insuficiência renal detectável. Berg et al. relataram a utilização de FTC/TDF em pacientes com resposta deficiente ao ADV. 52 pacientes foram inscritos no estudo e 39 pacientes completaram 168 semanas de tratamento. 82% dos pacientes obtiveram resposta virológica (HBVDNA <400 cópias/ml) e os resultados foram tolerados com segurança. FTC/TDF em pacientes com CHB resistente ao LAM. 139 pacientes com CHB resistente ao LAM foram inscritos e tratados durante 96 semanas. 86,3% dos pacientes tinham HBVDNA < 69 IU/ml e eram seguros e bem tolerados. Outros dados sobre a mudança para FTC/TDF em doentes tratados com telbivudina (LdT) e entecavir (ETV) precisam de ser acumulados e aplicados. O Comité de Peritos pode também considerar o FTC/TDF como um dos regimes de seguimento para doentes tratados com LdT e ETV, tendo em conta a actividade antiviral e a resistência cruzada do FTC/TDF. Recomendação 3: Os doentes tratados com LAM, ADV, LdT e ETV podem considerar a mudança para FTC/TDF para terapia antiviral para supressão virológica que seja segura e bem tolerada. FTC para a terapia antiviral em pacientes infectados com HBV especial. 1. FTC para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana ()/HBV co-infectados. Avihingsanon et al [14] relataram que a adição de FTC a um regime de terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) para pacientes co-infectados com HIV/HBV poderia inibir a replicação do HBVDNA. O estudo foi dividido num grupo FTC/zidovudina (AZT)/efavirenz (EFV) contra um grupo FTC/TDF/EFV. Foram incluídos seis pacientes no primeiro e 10 pacientes no segundo. Os resultados às 48 semanas de tratamento mostraram que a redução média de HBVDNA no grupo FTC/AZT/EFV foi de 3,25 log10 cópias/ml e a proporção de pacientes com ADN HBV < 170 cópias/ml foi 33%, ambas inferiores às do grupo FTC/TDF/EFV (5,32 log10 cópias/ml, 90%, p<0,05). Engell et al[15] relataram pacientes co-infectados com HBV/HIV no tratamento primário com FTC/TDF, incluindo 12 pacientes no tratamento primário. 60% dos pacientes obtiveram resposta virológica em 12 meses e 100% em 24 meses. Os resultados sugerem que os pacientes co-infectados com HBV/HIV podem ser tratados com FTC e TDF adicionados ao regime HAART para suprimir a replicação do HBV. Portanto, o FTC+TDF é eficaz na supressão da replicação do HBVDNA e na melhoria da bioquímica tanto em doentes co-infectados com HIV/HBV primários como tratados; recomenda-se que o FTC+TDF seja adicionado ao HAART se os doentes devem ser tratados com terapia simultânea anti-HIV e HBV. Recomendação 4: Para doentes co-infectados com HIV/HBV que necessitem de terapia simultânea anti-HIV e HBV, FTC+TDF podem ser considerados para inclusão na terapia HAART. 2. FTC para terapia antiviral em doentes pediátricos com CHB. A FTC tem um bom perfil de segurança e é aprovada para a terapia antiviral em crianças infectadas com VIH com idades compreendidas entre os 0-18 anos. 200 mg?qd por via oral para pacientes com peso >33 kg que podem engolir formulações de cápsulas; 6 mg/kg?qd em formulações líquidas para pacientes com >3 meses de idade que não podem engolir cápsulas; 3 mg/kg?qd para aqueles com <3 meses de idade. A FTC pode ser utilizada em combinação com terapia anti-HBV em doentes co-infectados com HIV/HBV em HAART, mas não há provas disso em doentes com CHB sozinho e, dada a sua eficácia e segurança, a FTC pode ser considerada numa base individual para a terapia anti-HBV em pacientes em geral com pleno consentimento informado. Recomendação 5: A FTC pode ser considerada para o tratamento anti-HBV em doentes menores de idade co-infectados com VIH/HBV; a aplicação individualizada da FTC para o tratamento anti-HBV pode ser considerada, em geral, em doentes com CHB com pleno consentimento informado. 3. FTC é utilizado para pacientes infectados com HBV durante a gravidez. A FTC é um medicamento da US Food and Drug Administration (FDA), classe B de gravidez, e acumulou uma grande experiência no bloqueio da transmissão vertical de mãe para filho em doentes infectados com VIH. O website do Registo Anti-Retroviral dos EUA até 31 de Julho de 2013 reportou uma taxa de defeitos de nascença de 2,4% em 1.400 pacientes que utilizaram a formulação FTC durante os primeiros 3 meses de gravidez e de 2,1% em 669 pacientes que utilizaram a formulação FTC durante os segundos 6 meses de gravidez. A taxa de defeitos de nascença foi comparável ao grupo de pacientes que não aplicaram a FTC. Não há provas para o uso de FTC em pacientes com CHB na gravidez. Considerando a sua experiência em pacientes infectadas pelo VIH e a fase de gravidez, algumas pacientes com CHB na gravidez podem ser consideradas para interrupção profiláctica da transmissão de mãe para filho e tratamento anti-HBV em pacientes infectadas activamente, quando apropriado. Recomendação 6: A FTC pode ser utilizada como apropriada para a interrupção da transmissão vertical mãe-filho-infecção pelo HBV na gravidez e terapia antiviral para aqueles com infecção activa pelo HBV na gravidez com pleno consentimento informado. 4: A FTC é utilizada para prevenir a reinfecção do VHB em pacientes com transplante hepático. Foram relatados estudos sobre a utilização da FTC/TDF para a prevenção da reinfecção do HBV após transplante hepático, nos quais Teperman et al. relataram 40 pacientes com transplante hepático in situ tratados com imunoglobulina FTC/TDF + hepatite B (HBIG) durante 24 semanas e depois descontinuados aleatoriamente com ou sem HBIG durante 72 semanas. A reinfecção do HBV não foi observada no grupo HIBG e foi tolerada com segurança. Isto sugere que a prevenção da reinfecção do HBV com FTC/TDF só pode ser considerada após 24 semanas de tratamento com FTC/TDF + HBIG em pacientes de transplante de fígado in situ, mas este estudo precisa de ser ainda mais confirmado com um tamanho de amostra maior e dados de duração de tratamento mais longa. A FTC/TDF pode, portanto, ser utilizada para a prevenção da reinfecção com HBV após transplante em pacientes com transplante de fígado in situ. Recomendação 7: O FTC/TDF combinado com HBIG pode ser utilizado para a prevenção da reinfecção do HBV após transplante hepático; só o FTC/TDF pode ser considerado para a prevenção da reinfecção do HBV após 24 semanas de tratamento com FTC/TDF + HBIG em alguns pacientes com transplante hepático. 5. FTC é utilizado em pacientes com cirrose descompensada. Liaw et al. relataram os resultados provisórios de um estudo clínico fase II de FTC/TDF em pacientes com doença hepática descompensada relacionada com o HBV, mostrando que a taxa de pacientes com ADN HBV < 400 cópias/ml foi de 87,8% a 1 ano de tratamento no grupo FTC/TDF. 76% dos pacientes tinham uma taxa de ALT normalizada. Os pacientes tinham melhorado as pontuações Child-Pugh e MELD. Isto indica que a FTC/TDF é eficaz na supressão do HBVDNA e na melhoria das pontuações de Child-Pugh em doentes com doença hepática descompensada. Nesta base, FTC/TDF pode ser utilizado no tratamento antiviral de pacientes com cirrose da hepatite B descompensada. Recomendação 8: FTC/TDF pode ser considerada como uma das opções de tratamento para pacientes com cirrose hepática descompensada B que satisfaçam a indicação antiviral (A2). IV. Monitorização da terapia FTC, optimização do tratamento e gestão da resistência. (i) Monitorização da terapia de FTC. 1) Monitorização durante o tratamento com FTC: Os indicadores relevantes devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com FTC: ①Biochemical indicadores: incluindo indicadores de função hepática, tais como ALT, que devem ser testados uma vez por mês após o início do tratamento, durante 3 vezes consecutivas, e depois uma vez a cada 3 meses à medida que a condição melhora. ② marcadores virológicos: o ADN do HBV deve ser testado de 3 em 3 meses após o início do tratamento, e o HBsAg, HBeAg e anti-HBe devem ser testados de 3 em 3-6 meses. ③ monitorização do HCC: a AFP e as imagens de ultra-sons abdominais (TC ou RM se necessário) devem ser testadas de 3 em 3-6 meses para detecção precoce do HCC. ④: a creatinina sanguínea, a creatina-quinase e o lactato sanguíneo devem ser testados regularmente durante o tratamento FTC. indicadores. ⑤ A monitorização do tratamento deve ser individualizada e pode ser ajustada de acordo com o estado do doente. 2. acompanhamento após a descontinuação da FTC: Embora as directrizes relevantes recomendem que a descontinuação do tratamento anti-FTC possa ser considerada para doentes que satisfaçam as indicações apropriadas, o Comité de Peritos recomenda vivamente que o tratamento antiviral da FTC seja descontinuado com cautela e que um curso prolongado do tratamento anti-FTC possa melhorar a eficácia e reduzir as recaídas. ALT, HBsAg, HBeAg, anti-HBe e HBVDNA devem ser testados pelo menos a cada 1 a 2 meses durante 6 meses após a descontinuação, e a cada 3 a 6 meses depois, com um acompanhamento mínimo de 12 meses. O intervalo de seguimento deve ser encurtado se houver alguma alteração na condição durante o seguimento. (ii) Terapia de resposta guiada para FTC. Há falta de provas sobre o tratamento óptimo de doentes com não resposta primária e má resposta à FTC. Considerando as semelhanças entre a FTC e o MAM em termos de mecanismo de acção, inibição dos efeitos virais e ocorrência de resistência aos medicamentos, recomenda-se a referência ao MAM para tratamento relacionado com a não resposta primária e má resposta, que pode ser remetida para o Consenso de Peritos em Terapia Antiviral para Doentes Tratados com Análogos de Nucleosídeos (Ácidos) para a Hepatite Crónica B. (ii) Resistência à terapia FTC. A FTC é um fármaco de barreira genética de baixa resistência e a sua resistência deve ser acompanhada de perto na aplicação clínica. Tanto estudos in vivo como in vitro mostraram que o locus de resistência FTC é o mesmo que o LAM, ou seja, variante rtM204V/I ± rtL180M, e a incidência de resistência genotípica a 1 ano de tratamento com FTC é de 13%-16%, mas faltam dados de resistência a longo prazo. A indicação do paciente para o tratamento deve ser completamente avaliada antes de se iniciar a terapia FTC e deve ser obtido um historial detalhado do tratamento anterior. A terapia antiviral não é geralmente recomendada para doentes com CHB na fase imuno-tolerante, excepto em circunstâncias especiais como a necessidade de terapia imunossupressora. Os doentes com CHB que apresentem uma ALT elevada pela primeira vez devem ser analisados para possíveis estímulos e a terapia antiviral deve ser iniciada com cautela; os doentes devem ser instados a tomar a sua medicação regularmente durante o tratamento com FTC e ser acompanhados regularmente para melhorar o cumprimento tanto quanto possível. Se for detectada uma resposta virológica deficiente ou um avanço virológico durante o acompanhamento, o paciente deve ser prontamente identificado quanto à existência de um problema de cumprimento. Uma vez descartados os problemas de aderência, os testes de resistência genotípica ao HBV devem ser realizados prontamente para esclarecer o estado da resistência FTC e ajustar o regime de tratamento em conformidade. As provas para a terapia de recuperação da resistência FTC são actualmente insuficientes. A adição de terapia antiviral ADV ou TDF pode ser considerada, assim como a mudança para terapia antiviral TDF, tendo em conta a terapia de salvamento por resistência LAM. Recomendação 9: A adição de terapia antiviral ADV ou TDF pode ser considerada para terapia de salvamento resistente FTC, em linha com o LAM, ou a mudança para terapia antiviral TDF pode ser considerada. V. Segurança do FTC. Foi acumulada uma grande quantidade de dados de segurança sobre o uso de FTC no tratamento de doentes infectados com VIH, e os dados disponíveis indicam que é bem tolerada. À semelhança de outros análogos de nucleósidos (ácidos), os doentes devem ser vigiados de perto quanto à creatinina sanguínea, lactato de sangue e creatina-cinase durante o tratamento com FTC. VI. Questões que precisam de ser mais abordadas ou esclarecidas para a FTC. Foram acumulados dados clínicos sobre a utilização da FTC em doentes com diferentes tipos de infecção pelo HBV, e a sua segurança e tolerabilidade têm sido amplamente reconhecidas. Em particular, tanto estudos in vivo como ex vivo confirmaram que a FTC/TDF inibe melhor o HBV do que as formulações de monoterapia TDF, proporcionando uma nova opção de tratamento para pacientes com elevada carga viral de base e fraca inibição do HBV com outros medicamentos antivirais. No entanto, a questão da resistência aos medicamentos da FTC precisa de receber a devida atenção por parte dos clínicos, e os dados sobre a sua eficácia e segurança em doentes chineses com CHB precisam de ser acumulados. As recomendações neste consenso baseiam-se nos dados disponíveis e nos pontos de vista dos peritos presentes, e serão actualizadas à medida que as provas se forem acumulando.