Os avanços no tratamento da dor reflectem-se principalmente na reavaliação do papel dos fármacos analgésicos tradicionais e na utilização generalizada de intervenções minimamente invasivas. Nos últimos anos, tem-se acumulado uma grande quantidade de informação sobre os mecanismos moleculares e celulares da dor patológica causada por lesões dos nervos periféricos, especialmente ao nível dos neurónios sensoriais primários (DRG) e da medula espinal. A criação de modelos animais de lesão dos nervos periféricos, do corpo celular do DRG e do nervo da raiz dorsal proporcionou uma ferramenta poderosa para a compreensão dos mecanismos da dor neuropática e para a seleção de agentes terapêuticos. A excitabilidade anormalmente aumentada dos neurónios sensoriais primários, a distribuição anormal das terminações nervosas aferentes primárias no corno dorsal da medula espinal e a remodelação sináptica entre estas e os neurónios do corno dorsal, bem como as alterações no tipo de transmissores químicos no DRG e nas suas terminações aferentes centrais, constituem a base estrutural, química e fisiológica da dor neuropática. A investigação atual no tratamento da dor crónica tem-se centrado em analgésicos, bloqueadores dos canais de sódio, bloqueadores da bradicinina, bloqueadores da 5-HT, inibidores dos factores de crescimento, inibidores do glutamato, inibidores da adenosina, etc. Segue-se uma breve introdução ao tratamento da dor crónica: I. Progressos na investigação sobre analgésicos para a dor crónica 1. No entanto, muitos estudos realizados nos últimos anos demonstraram que a utilização a longo prazo de analgésicos opióides não só é eficaz, como também melhora a função e tem muito poucas propriedades de dependência em alguns doentes com dor crónica. Os adesivos transdérmicos de fentanilo são uma melhor escolha para a dor crónica moderada a grave não oncológica, e as primeiras aplicações domésticas mostraram taxas de alívio da dor superiores a 70%. A metadona tem efeitos agonistas nos receptores mu e delta e efeitos antagonistas nos receptores NMDA (semelhantes aos da cetamina). Para além da sua utilização na dor oncológica, tem também um bom efeito na dor neuropática, mas os resultados comunicados até à data são inconsistentes. 2) Recentemente, um estudo relatou que uma toxina de caracol (ACV1) extraída do corpo de um caracol marinho pode reduzir significativamente vários tipos de dor crónica, com uma força analgésica 10 000 vezes superior à da morfina, e sem propriedades aditivas ou efeitos secundários. O mecanismo de analgesia não é totalmente compreendido, especulando-se que possa atuar através do bloqueio dos receptores nicotínicos (receptores N), receptores envolvidos na transmissão nociceptiva. Espera-se que seja transferido para estudos de ensaios clínicos em breve. Em segundo lugar, o progresso dos analgésicos adjuvantes no tratamento da dor crónica Os analgésicos adjuvantes referem-se à sua indicação primária, que não é o tratamento da dor, mas podem ajudar no tratamento de certas doenças dolorosas, especialmente a dor neurogénica crónica, como a nevralgia do trigémeo, a nevralgia pós-herpética (PHN), a síndrome da dor local complexa (CRPS), etc. Os analgésicos adjuvantes são agora utilizados como fármacos terapêuticos de primeira linha para o tratamento da dor crónica. Antidepressivos Os antidepressivos, especialmente os tricíclicos, como a amitriptilina e a nortriptilina, têm uma vasta gama de efeitos em diferentes tipos de dor, especialmente na dor neuropática. Os antidepressivos produzem efeitos antidepressivos juntamente com analgesia e podem melhorar o humor de alguns doentes até um certo ponto. Os antidepressivos tricíclicos requerem doses mais pequenas para produzir efeitos analgésicos do que as necessárias para tratar a depressão, e produzem efeitos analgésicos no prazo de uma a duas semanas após a administração, muito mais rapidamente do que o tempo necessário para produzir efeitos antidepressivos. Entre as novas classes de antidepressivos, a cloroperidona e os inibidores selectivos da recaptação da 5-hidroxitriptamina (ISRS), como a cloxetina (Prozac), também têm algum efeito analgésico. Os SSRI são mais fáceis de tolerar e têm menos efeitos secundários do que os antidepressivos tricíclicos. 2) Anticonvulsivantes Os anticonvulsivantes são um dos medicamentos mais eficazes para o tratamento da dor neuropática. No passado, a fenitoína sódica e a carbamazepina eram os fármacos mais utilizados, mas os seus efeitos secundários são grandes e, por vezes, difíceis de tolerar pelos doentes. A gabapentina é uma nova geração de anticonvulsivantes que recentemente demonstrou ser muito eficaz no tratamento da dor neuropática, incluindo a nevralgia pós-herpética, mas o seu mecanismo de ação ainda não é claro. Pode ligar-se a receptores específicos no cérebro, inibir as correntes de sódio dependentes da voltagem e aumentar a libertação ou a ação do GABA. Tem menos efeitos secundários do que medicamentos semelhantes e a maioria dos doentes tolera a gabapentina mesmo quando toma doses elevadas de outros medicamentos da sua classe. A dose inicial é de 100 mg/dose, tomada três vezes por dia, e depois aumentada gradualmente. No tratamento da NPH, a dose terapêutica é de 1800-3600 mg/d. 3. Outros fármacos (1) Agonistas α2 adrenérgicos: os agonistas α2 adrenérgicos são analgésicos multifuncionais e a colistina é o único destes fármacos disponível para uso clínico. Estudos demonstraram que a colistina pode ser administrada por via sistémica, tópica e intratecal, sendo a administração intratecal a mais eficaz, o que sugere que o local ativo da colistina se situa principalmente na medula espinal. A combinação de colistina epidural ou intratecal com opióides e neostigmina melhorou significativamente o efeito analgésico na dor oncológica e na lombalgia crónica refractária. (2) Antagonistas dos receptores NMDA: a cetamina é um destes antagonistas, que pode ser aplicada sistémica ou localmente, não só funciona bem em modelos de dor neuropática, como também a sua eficácia em gotejamento intravenoso foi confirmada clinicamente pelo método de dupla ocultação. Foi relatado um tratamento prolongado com cetamina oral da PHN até 4 anos, e a cetamina também foi utilizada continuamente para a PHN por infusão subcutânea com algum efeito (a uma taxa de 0,05 mg kg-1 h-1 com uma bomba de seringa, com a taxa ajustada entre 0,075, 0,10 ou 0,15 mg kg-1 h-1 dependendo do grau de dor e da resposta à cetamina). Os principais efeitos secundários são prurido no local da injeção, dureza local e náuseas, fadiga e tonturas. Recentemente, verificou-se que um antagonista dos receptores NADA recentemente desenvolvido, a memantina, reduziu significativamente a intensidade da dor nocturna em comparação com o placebo na nevralgia diabética (n=400). (3) Bloqueadores dos canais de sódio: A infusão intravenosa de lidocaína alivia a dor central, principalmente devido à hiperexcitabilidade neuronal agonista generalizada da medula espinal. Alguns doentes com dor neuropática crónica respondem bem aos seus comprimidos (cardioplegia), estando também disponíveis adesivos de lidocaína. (4) Calcitonina: tem um efeito analgésico significativo. O mecanismo de ação não é bem compreendido e pode estar relacionado com a modulação das vias de controlo sensorial da dor a jusante. A calcitonina tem sido utilizada para o tratamento da osteoporose, mas também para a dor do membro fantasma e até para a síndrome da dor regional complexa (SDRC). (5) Bloqueadores específicos dos canais de cálcio: O bloqueador seletivo dos canais de cálcio do tipo N, o ziconotido, é atualmente o primeiro bloqueador peptídico dos canais de cálcio a ser utilizado clinicamente no tratamento da dor neuropática. (6) Agonistas GABA: o baclofeno tem sido utilizado com algum sucesso no tratamento da nevralgia do trigémeo. Novos medicamentos em desenvolvimento entraram também na fase II dos ensaios clínicos. Terapia de bloqueio do nervo para a dor crónica Um grande número de estudos experimentais básicos sobre a dor e a aplicação clínica confirmaram que a terapia de bloqueio do nervo aplicada ao tratamento da dor não é um “alívio temporário da dor” e que o seu mecanismo de ação está muito para além da especulação subjectiva das pessoas. (a) Bloqueios nervosos para diagnóstico 1. Bloqueios nervosos periféricos Os bloqueios nervosos são úteis no diagnóstico e tratamento da dor. Os bloqueios de nervos periféricos e centrais ajudam a localizar a origem da dor. Devem ser efectuados bloqueios nervosos temporários antes de se proceder a bloqueios nervosos permanentes. Nalgumas síndromes de dor neuropática (por exemplo, lesão nervosa), por vezes não é claro se a dor tem origem nos nervos periféricos ou centrais (acima da medula espinal) e, se um bloqueio de nervo periférico resultar no alívio completo da dor, a dor é no sistema nervoso periférico. A utilização de bloqueios nervosos em doentes com dor intratável está a ganhar cada vez mais atenção. 2) Bloqueio do nervo simpático Se a dor diminuir após um bloqueio do nervo simpático, chama-se dor dependente do sistema simpático (SMP). Se a dor não diminuir, é chamada de dor simpática não dependente (SIP). As perturbações da dor que se associam à PMS incluem a nevralgia pós-herpética, a nevralgia de perturbações metabólicas, a dor do membro fantasma e a nevralgia traumática. A terapia de bloqueio do nervo simpático tem recebido uma atenção crescente com o reconhecimento gradual da relação entre o sistema nervoso simpático e o sistema nervoso sensorial na patologia da dor neuropática. Os métodos de bloqueio não destrutivos mais utilizados são o bloqueio anestésico local simpático e o bloqueio simpático regional intravenoso (BIR) com fármacos alfa-adrenérgicos. Alguns autores consideram que o bloqueio simpático é o tratamento mais eficaz para o tipo de SDRC (distrofia simpática reflexa (DSR)), e Bonelli sugere que os BIR com guanetidina e fentolamina têm efeitos semelhantes aos do bloqueio do gânglio estrelado. No entanto, devido à falta de estudos a longo prazo sobre a eficácia dos BIR, acredita-se atualmente que os bloqueios simpáticos anestésicos locais são os mais eficazes. Foi relatado que os bloqueios do nervo simpático reduzem a dor em 70% a 80% dos pacientes 3 meses após o início do herpes zoster e têm um efeito preventivo na PHN. No entanto, em doentes com PHN de longa duração, o bloqueio simpático é significativamente menos eficaz. A investigação fundamental recente revelou que o bloqueio do gânglio estrelado (BGE) afecta a libertação de neuropeptídeos, substâncias condutoras de nervos no interior do gânglio, e que podem ser bloqueados não só os gânglios simpáticos e as fibras pré-ganglionares e pós-ganglionares, mas também os nervos sensoriais que terminam no gânglio estrelado. É principalmente indicado para várias doenças da cabeça e pescoço, face e membros superiores, e alguma literatura relata que é indicado para o tratamento de aproximadamente 120 doenças diferentes. Prevê-se que o leque de indicações se expanda ainda mais no futuro do que atualmente. (2) Bloqueio nervoso terapêutico 1, bloqueio nervoso temporário ① anestésicos locais de gap epidural combinados com opióides, colistina, cetamina podem aumentar o efeito analgésico e reduzir os efeitos colaterais; ② recentemente foi relatado que a lidocaína combinada com colistina como bloqueio de nervo periférico pode melhorar o efeito clínico da aplicação isolada; ③ dor de câncer pela terapia de três etapas da OMS não pode ser analgesia suficiente ou analgésicos opióides sistêmicos com efeitos colaterais graves, mudar para O uso de analgesia contínua intra-vertebral ou bloqueio do plexo abdominal foi reconhecido no século passado. No novo século, a terapia de bloqueio de nervos mostrará a sua importância no domínio da gestão da dor. 2. bloqueio persistente do nervo A destruição química ou física de um nervo para produzir um bloqueio a longo prazo ou permanente da condução nervosa. Os métodos químicos são geralmente o álcool, a glicerina fenol, etc. Os métodos físicos mais utilizados são os frios (crioterapia) e os térmicos (radiofrequência ou laser). (1) Crioterapia nervosa: Utiliza-se uma crioprobe para produzir um bloqueio a muito baixa temperatura de um nervo periférico ou para destruir terminações nervosas com temperaturas muito baixas, com o objetivo de obter alívio da dor. Vantagens: produz lesões reversíveis, raramente neurite, equipamento menos dispendioso do que a neurodese por radiofrequência. Desvantagens: produz um bloqueio temporário do nervo e requer lesões repetidas pelo frio; a sonda de frio é grande e o procedimento percutâneo pode ser desconfortável; o sucesso do bloqueio depende em grande medida da proximidade da bola de gelo ao nervo. (2) Destruição por coagulação térmica por radiofrequência: A terapia de coagulação térmica por radiofrequência é uma terapia de bloqueio físico do nervo que utiliza temperatura controlada para atuar no gânglio, tronco e raiz para coagular e desnaturar as proteínas e bloquear a condução dos impulsos nervosos. Em comparação com a neurodese química, apresenta as seguintes características: (i) o tamanho da lesão pode ser controlado com precisão; (ii) a temperatura da lesão pode ser monitorizada com precisão; (iii) a agulha de punção pode ser colocada com precisão com a ajuda de testes de estimulação eléctrica e monitorização da impedância; (iv) a maioria das operações pode ser realizada sob sedação ligeira ou anestesia local; (v) a maioria das lesões por termocoagulação recupera rapidamente com menos sintomas residuais; (vi) a incidência de complicações e efeitos secundários é baixa quando realizada corretamente; especialmente Nos últimos anos, com a aplicação de instrumentos de radiofrequência pulsada, a temperatura pode ser reduzida para 38-42°C, tornando-a mais segura. (3) Tratamento por radiofrequência dos gânglios simpáticos: Nos últimos anos, a termocoagulação por radiofrequência dos gânglios simpáticos torácicos e lombares também registou alguns progressos na investigação experimental e clínica. A aplicação adjuvante na NPH refractária, nas dores lombares e nas pernas obteve bons resultados clínicos preliminares. Os efeitos a longo prazo ainda têm de ser confirmados por mais observações clínicas e experimentais. Neuromodulação Através da colocação de eléctrodos epidurais, a estimulação eléctrica das raízes posteriores da medula espinal é designada por estimulação da medula espinal (SCS). Embora o mecanismo pelo qual a estimulação da medula espinal alivia a dor não seja bem compreendido, as aplicações clínicas indicam que pode aliviar a dor intensa em alguns doentes com dor neuropática. Por exemplo: (i) dor radicular após cirurgia medular falhada; (ii) dor causada por lesão de nervos periféricos (exceto NPH); (iii) dor do membro fantasma; (iv) síndrome de dor regional complexa. O objetivo é aumentar a recuperação funcional, evitar a atrofia por desuso e desenvolver funções alternativas. É importante encurtar a duração da doença, reduzir a dor do doente, limitar e reduzir a ocorrência de incapacidade e reduzir os encargos para a família e para a sociedade. 2, tratamento psicológico Os doentes com dor crónica têm diferentes graus de perturbações psicológicas, como ansiedade, tensão, depressão, características anormais da personalidade e até tendências suicidas. Por conseguinte, os médicos devem estar familiarizados, dominar e prestar atenção à psicoterapia, prestar atenção às alterações emocionais dos doentes e implementar a psicoterapia correspondente de acordo com as diferentes situações. Os cromóforos da medula suprarrenal podem segregar catecolaminas (CA), encefalina (ENK), neuro-hipoproteína, neuropeptídeo Y, inibidor de crescimento e outras substâncias neuroactivas. Estudos demonstraram que, quando os cromóforos da medula suprarrenal são transplantados para o espaço subaracnoide da medula espinal, as catecolaminas e os opiáceos que segregam ligam-se aos receptores alfa2-adrenérgicos e aos receptores opiáceos da medula espinal, respetivamente, e produzem efeitos analgésicos centrais significativos; ao mesmo tempo, existem efeitos sinérgicos entre eles. Verificou-se que doses subanalgésicas de fármacos que actuam sobre estes dois receptores não só produzem efeitos analgésicos significativos como também evitam o aparecimento de tolerância. Com menos efeitos secundários e uma duração de analgesia mais longa, trata-se de um tratamento potencialmente eficaz da dor. Estudos recentes revelaram que as células capazes de sintetizar e libertar factores neurotróficos, GABA, glicopeptídeo, IL-2 e IL-10, transplantadas para o sistema nervoso central, têm também efeitos analgésicos, tendo sido encontrados efeitos sinérgicos entre as diferentes substâncias activas libertadas. Com base nestes resultados, espera-se que o transplante de células para analgesia e a terapia genética para a dor crónica ofereçam perspectivas promissoras. Em resumo, o tratamento da dor crónica, especialmente da dor neuropática, é muito diferente da dor aguda e requer frequentemente uma combinação de medidas de tratamento multidisciplinares, incluindo medicamentos, bloqueios nervosos, neuromodulação, biologia, física, reabilitação e psicologia, a fim de proporcionar um melhor alívio da dor aos doentes. Estamos na fase de reconhecimento da plasticidade e da capacidade de controlo da dor, e a investigação dos seus mecanismos abrirá a possibilidade de novas abordagens terapêuticas. Com uma melhor compreensão da patologia da dor e o desenvolvimento de novos medicamentos e tecnologias, a maioria dos doentes com dor crónica poderá viver e trabalhar sem dor, graças a um esforço multidisciplinar. Que todos os profissionais da dor se esforcem por concretizar o apelo de que “o alívio da dor é um direito fundamental do doente e um dever sagrado do médico”.