No tratamento clínico, os pacientes com ambas as leucemias podem ter uma forte resposta ao imatinibe (Glivec) e aos medicamentos de segunda geração nilotinibe (Tegretolide) e dasatinibe (Beryl). Esta classe de fármacos funciona através da inibição de uma cinase proteica complexa nas células de leucemia, especificamente a proteína BCR-ABL anormal que causa a doença.
No entanto, 30-40% dos doentes com LMC são resistentes ao imatinibe. E apenas 40-50% destes pacientes são tratados eficazmente com nilotinibe e dasatinibe.
“A eficácia do ponatinib melhorará substancialmente os resultados do tratamento para a maioria dos pacientes com LMC e Ph+ ALL que são resistentes à anterior terapia inibidora da cinase complexina”. Assim diz o Professor Jorge Cortes, M.D., da Unidade de Investigação da Leucemia da Universidade do Texas Medical Branch Anderson Cancer Center.
Cortes acrescentou, “Podemos observar uma resposta clínica em pacientes independentemente do seu estado de mutação ou estágio da doença. Esta é uma nova e valiosa opção de tratamento para pacientes com leucemia”.
Um novo medicamento que preenche uma lacuna terapêutica
Punatinib é o terceiro medicamento aprovado pela FDA nos últimos quatro meses para o tratamento de CML e Ph+ ALL, dando aos oncologistas uma vasta gama de opções no tratamento desta população de doentes.
Os ensaios clínicos para os três fármacos aprovados estão a ser conduzidos por Cortes. Os outros dois medicamentos são bersutinibe (bersulide) e omadecitabina (Neorubicina). Os ensaios clínicos para as três terapias CML previamente aprovadas foram também conduzidos por Cortes e outro pessoal da Leukemia Research”. Ter o maior número possível de tratamentos para tratar o tumor é muito importante para nós porque é extremamente raro que um único medicamento ou terapia combinada funcione para todos os pacientes. “, disse Cortes.
“Estes novos medicamentos preenchem diferentes lacunas no tratamento, pelo que podem servir os nossos pacientes de diferentes formas”, disse Cortes. “Queremos proporcionar opções de tratamento eficazes para todos eles”, disse Cortes. “
Punectinib (Iclusig)
>br />Desenvolvido pela ARIAD Pharmaceuticals, o ponatinib é concebido para combater as mutações refractárias. A mais proeminente destas é a mutação T35I, que pode ser expressa em até 20 por cento dos pacientes, impedindo assim que outros inibidores da cinase complexina se liguem ao local de ligação da proteína mutante.
Cortes apresentou um ensaio clínico de Fase II pivotal na 54ª Reunião Anual e Convenção da Sociedade Americana de Hematologia em Atlanta, GA, no início de Dezembro deste ano. O ensaio mostrou que o ponatinib produziu uma resposta em CML em fase inicial, bem como CML acelerada e aguda – a CML avançada mais gravemente mutante e difícil de tratar.
Num seguimento provisório de 15 meses para pacientes com LMC em fase inicial, 149 de 267 (56%) tiveram uma resposta predominantemente citogenética (células com cromossomas Ph ≤35%), com 46% das células seguidas mostrando uma resposta citogenética completa (sem células com cromossomas Ph na medula óssea).
Dos 64 pacientes com LMC de fase crónica com mutações T315I, 45 (70%) apresentaram uma resposta predominantemente citogenética, dos quais 66% obtiveram uma resposta citogenética completa. A proporção de doentes com LMC nas fases acelerada e aguda com uma resposta predominantemente hematológica (a maioria das células LMC no sangue foi reduzida) foi de 57% e 34%, respectivamente.
Bersutinibe (Bersulide)
Bersutinib, que recebeu a aprovação da FDA em Setembro, é um inibidor de cinase complexina de segunda geração que contraria muitas das mutações do BCR-ABL que causam resistência. Existe uma excepção, porém, que é a mutação T315I, e só o ponatinibe é eficaz no tratamento desta mutação.
“O efeito do bersutinib é comparável ao do dasatinib e do nilotinib”, disse Cortes. “A diferença clara entre o bersutinib e as outras duas drogas é que actua apenas sobre o BCR-ABL e o SRC, inibindo a sua expressão com melhor especificidade de actividade, o que o torna menos susceptível de ter efeitos secundários graves da droga”.
Por exemplo, o bersutinib não causa cardiotoxicidade ou pancreatite que podem ser causadas por outros inibidores da cinase complexina”. Quando estamos a tentar escolher um medicamento apropriado para um paciente, o bersutinib é uma boa escolha. Para os pacientes com outras complicações ou condições concomitantes, pode ser a sua melhor opção”, disse Cortes.
Known pelo nome comercial bersutinib, foi introduzido no mercado pela Pfizer Inc.
Omasitaxin (Synephrine)
>br />O mecanismo de acção do Omasitaxin é completamente diferente do das outras cinco kinases complexas (inibidores). Funciona bloqueando a síntese da proteína BCR-ABL anormal, em vez de inibir a actividade da proteína BCR-ABL.
“Esta é uma opção terapêutica importante para os pacientes que falharam com outros inibidores de cinase complexos e para aqueles que não podem tolerar outros inibidores de cinase complexos”, disse Cortes. “Um pequeno número desses pacientes precisa de obter um bom resultado, procurando novos tratamentos”.
>br />Omasetasina é uma versão sintética de um medicamento clinicamente utilizado (hipertrigonelina) que tem sido usado há anos para tratar a CML, e teve origem como uma substância sempre verde encontrada na China. Embora não iniba a actividade de proteínas anormais como o ponatinibe e outras drogas, a Omasitaxina inibe a expressão da proteína BCR-ABL e actua contra a CML resistente a drogas – incluindo a CML mutante T315I.
O nome comercial é Neoreb, e a droga é comercializada pela Teva Pharmaceuticals, Israel. Estão previstos ensaios clínicos que combinam omadacytasine e um inibidor de cinase complexina.
Next: Tratamento personalizado para erradicar a CML
Prior à aprovação da FDA de Gleevec (imatinib), a taxa de sobrevivência de 5 anos dos doentes com CML era apenas de cerca de 50%. Agora, com estes três medicamentos anteriormente aprovados, a taxa de sobrevivência de 5 anos para os doentes com LMC atingiu 90%. Destes, Gleevec (imatinib) e Tegretol (nilotinib) foram introduzidos no mercado pela Novartis Pharmaceuticals da Suíça, e Beryl foi colocado no mercado pela Bristol-Myers Squibb da Alemanha.
>br />Que dito isto, ainda enfrentamos uma série de desafios significativos, advertiu Cortes. “Precisamos de identificar para que pacientes cada medicamento é indicado. Por exemplo, que tipos de pacientes são bem tratados com imatinib, e que pacientes necessitam do novo fármaco como agente inicial?” Ele disse: “Actualmente, a nossa escolha de fármaco terapêutico para cada paciente começa com imatinib, dasatinib ou nilotinib”.
Além disso, embora os actuais agentes terapêuticos tenham reduzido a LMC a níveis extremamente baixos ou mesmo não detectáveis, a maioria dos pacientes tem ainda de aderir aos seus medicamentos para evitar recaídas. “Queremos ser informados de um momento exacto e certo quando um paciente atinge aquele nível em que a doença não irá recair e assim parar o tratamento”.
“Para podermos alcançar este objectivo, temos de desenvolver uma ferramenta fiável para nos ajudar a determinar o ponto final do tratamento clínico em que a doença é completamente erradicada e a maioria dos pacientes são curados com um tratamento eficaz”, disse Cortes. “Há ainda muito trabalho a ser feito nestas duas áreas de investigação actual”.