Será que a metformina continua a ser a primeira escolha em comparação com todos os novos agentes hipoglicemiantes? Foi recentemente publicado no JAMA InternMed um estudo de coorte observacional com o objetivo de explorar o impacto da escolha da terapêutica hipoglicemiante oral inicial no tratamento intensivo subsequente. O estudo incluiu 15.516 doentes com diabetes não tratada que foram inicialmente tratados com metformina, sulfonilureia (SU), tiazolidinediona (TZD) ou inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP4). A observação primária foi o tempo decorrido desde o início do tratamento até ao tratamento intensivo subsequente, sendo o tratamento intensivo definido como a necessidade de tratamento adicional com outros tipos de agentes hipoglicemiantes orais. As observações secundárias foram os intervalos de tempo entre eventos cardiovasculares compostos (incluindo doença coronária, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, acidente vascular cerebral isquémico, enfarte agudo do miocárdio ou revascularização da artéria coronária), insuficiência cardíaca congestiva simples, emergências hipoglicémicas ou hospitalizações e qualquer outro tratamento de emergência relacionado com a diabetes. As análises estatísticas foram efectuadas utilizando modelos de risco proporcional de Cox após correção de múltiplas covariáveis, tais como características demográficas, comorbilidades e diferenças na utilização de recursos de cuidados de saúde. A metformina continua a ser a primeira escolha De todos os indivíduos, 58% dos doentes iniciaram o tratamento com metformina, com mais 23%, 6% e 13% a iniciarem o tratamento com SU, TZD e inibidores DPP4, respetivamente. O período de acompanhamento foi ligeiramente superior a 1 ano, durante o qual o intervalo de tempo entre o início do tratamento e a subsequente intensificação diferiu significativamente entre os grupos. Após a análise multivariada, os resultados mostraram que 25% dos doentes no grupo que iniciou o tratamento com metformina necessitaram da adição de um segundo agente oral, enquanto 37%, 40% e 36% dos doentes nos grupos que iniciaram o tratamento com SU, TZD e inibidores da DPP4 necessitaram da adição de um segundo agente oral, respetivamente. Além disso, o risco de intensificação foi aumentado em 68%, 61% e 62% nos grupos SU, TZD e inibidor DPP4, respetivamente, em comparação com o grupo da metformina. Além disso, o risco de eventos cardiovasculares compostos, insuficiência cardíaca congestiva e hipoglicemia também aumentou no grupo de uso de SU. A metformina reduz a mortalidade? Num estudo retrospetivo publicado na revista Diabetes ObesMetab, os investigadores incluíram doentes diabéticos que iniciaram o tratamento com metformina ou monoterapia à base de SU entre 2000 e 2012, com uma duração de tratamento de pelo menos 180 dias, utilizando dados da Base de Dados de Investigação de Práticas Clínicas do Reino Unido. Os doentes foram também comparados de acordo com a idade, o sexo, o historial de cancro e o estatuto de fumador, e os indivíduos não diabéticos foram incluídos como controlos. Os indivíduos de ambos os grupos foram seguidos durante 5,5 anos para comparar a mortalidade subsequente. O início do tratamento com metformina foi comparado com o tratamento SU, enquanto o grupo diabético foi comparado com um grupo de controlo não diabético. Os tempos de sobrevivência foram comparados através de uma análise multivariada, com covariáveis que incluíam a idade, o sexo, o índice de comorbilidade de Charlson, o estatuto de fumador e a utilização prévia de medicamentos anti-hipertensores e hipolipemiantes e de terapêutica antiplaquetária. O estudo incluiu 78 241 doentes diabéticos que iniciaram o tratamento com metformina e 12 222 doentes diabéticos que iniciaram o tratamento com SU, respetivamente, e igualou o mesmo número de indivíduos não diabéticos para controlo. No início do tratamento, o grupo tratado com metformina era mais jovem e mais pesado do que o grupo SU (IMC: 32,4 vs 27,1 kg/m2), e os níveis basais de HbA1c eram mais elevados em ambos os grupos, mas mais elevados no grupo SU do que no grupo metformina (9,2% vs 8,6%). A mortalidade bruta foi significativamente mais baixa no grupo que utilizou metformina do que no grupo SU (14,4 vs 50,9/1000/ano). Após a correção para multivariáveis, o tempo de sobrevivência foi 38% inferior no grupo SU em comparação com o grupo da metformina. Todas as análises de subgrupo apoiaram a superioridade da metformina em relação à SU e a diferença foi estatisticamente significativa. O resultado mais surpreendente foi o tempo de sobrevivência 15% inferior no grupo de controlo sem diabetes em comparação com o grupo da metformina. Este resultado foi também consistente com os resultados das análises dos vários outros subgrupos, onde quase todas as diferenças foram estatisticamente significativas e foram particularmente pronunciadas em doentes com comorbilidades de alto risco. Além disso, os resultados globais não foram afectados após ajuste para factores de medicação profiláctica cardiovascular. ANÁLISE E CONCLUSÕES Os ensaios clínicos aleatórios são um método importante para a investigação científica, mas não conseguem explicar todas as questões associadas à superioridade de um medicamento em relação a outro. Além disso, os ensaios de registo de medicamentos são demasiado curtos para determinar os efeitos a médio prazo nos resultados clínicos. Embora os medicamentos para baixar a glicose exijam atualmente ensaios mais longos para demonstrar a eficácia e a segurança cardiovasculares, esses estudos podem não fornecer uma imagem real dos novos medicamentos na clínica devido a um controlo demasiado rigoroso dos factores de confusão. Por conseguinte, são necessários estudos comparativos da eficácia dos medicamentos que tirem partido dos ricos recursos de dados disponíveis nas bases de dados médicas electrónicas. No entanto, estes estudos devem ser cuidadosamente concebidos para serem informativos, e os dois artigos acima mencionados são bons exemplos. Berkowitz e os seus colegas compararam quatro classes de medicamentos hipoglicemiantes, uma comparação que teria sido dispendiosa num ensaio aleatório. O tempo entre o início da terapia e a necessidade de terapia intensiva foi consistente com a abordagem adoptada no ensaio ADOPT, mas não no ensaio ADOPT para duas classes de medicamentos. O período de acompanhamento foi demasiado curto, o que resultou num menor número de resultados secundários. No entanto, os resultados ainda mostraram que a metformina foi significativamente superior à SU, TZD e inibidores DPP-4. A principal falha da análise foi a incapacidade de fazer referência aos valores de HbA1c. Os baixos níveis basais de HbA1c são um importante preditor da obtenção e manutenção da glicemia. Se os níveis basais de HbA1c variarem significativamente entre os grupos, isso afectará o intervalo de tempo subsequente em que é necessária uma terapêutica intensiva. Por exemplo, os doentes que iniciam um novo medicamento, o inibidor da DPP4, podem ter um controlo glicémico deficiente nos níveis basais, um caso clássico de confusão devido às indicações para a utilização do medicamento. As diferenças entre a metformina e outros medicamentos também são significativas e, embora a correção dos níveis basais de HbA1c possa reduzir o impacto nos resultados, não o pode eliminar completamente. O intervalo de tempo entre o início do tratamento e a necessidade de tratamento intensivo é um dos métodos mais utilizados para avaliar os resultados da diabetes, sendo a mortalidade um parâmetro observacional geralmente utilizado em análises epidemiológicas. A utilização inovadora deste método neste estudo (que nunca poderá ser utilizado no âmbito de um ensaio clínico) consistiu em comparar coortes que não tomavam este medicamento como grupo de controlo. O efeito protetor da metformina em relação ao SU não é surpreendente, uma vez que, anteriormente, foi relatado em análises epidemiológicas do UKPDS. Os resultados da comparação entre o grupo SU e o seu grupo de controlo correspondente também eram esperados, uma vez que descobertas anteriores mostraram que a taxa de mortalidade em doentes diabéticos é aproximadamente duas vezes superior à dos não diabéticos. A conclusão mais significativa foi que a metformina demonstrou um efeito protetor significativo em comparação com os não diabéticos que não utilizavam metformina. A metformina é benéfica para as pessoas com diabetes, pelo que se supõe que também seria benéfica para a população não diabética. No entanto, os resultados de um recente ensaio aleatório controlado numa população não diabética não mostraram qualquer diferença significativa na progressão da espessura da íntima-média da carótida distal entre os grupos da metformina e do placebo durante 18 meses de seguimento. No entanto, este parâmetro não determina se a metformina tem um benefício em termos de mortalidade na população não diabética. A questão de saber se a metformina reduz a mortalidade talvez não seja definitivamente respondida por um ensaio clínico aleatório a longo prazo, bem como pelos estudos comparativos sobre qual o medicamento para baixar a glicose a privilegiar, uma vez que existe um número crescente de opções de tratamento disponíveis. No entanto, há muito a ganhar com estes estudos comparativos de eficácia bem concebidos.