O desenvolvimento pubertário masculino é a quarta fase de diferenciação e desenvolvimento sexual (7-14 semanas de diferenciação embrionária, 15-40 semanas de desenvolvimento precoce, 0 anos de idade – silêncio pré-puberal, e desenvolvimento pubertário maduro). Nesta altura, as gónadas amadurecem à medida que o hipotálamo estimula a hipófise a secretar as gonadotrofinas. As gónadas secretam hormonas sexuais suficientes para permitir um maior desenvolvimento de características sexuais secundárias e para completar a função gonadal.
O desenvolvimento da puberdade inclui enormes mudanças nas funções reprodutivas, órgãos do corpo e aspectos mentais e psicológicos, e é todo o processo de maturação de um rapaz num homem.
I. Mecanismos do desenvolvimento da puberdade masculina
Os mecanismos de desenvolvimento pubertário masculino nunca deixaram de ser explorados. Após o nascimento de um feto, os testículos estão histologicamente completos mas não completamente funcionais, e são necessários quase 10 anos de inibição prolongada antes que o desenvolvimento pubertário ocorra. Só depois de os testículos terem amadurecido é que assumem funções reprodutivas e endócrinas completas, e o corpo cresce abruptamente para formar um físico masculino.
O mecanismo para a supressão prolongada do desenvolvimento puberal é desconhecido e as seguintes possibilidades são actualmente consideradas.
1. diminuição da sensibilidade do centro regulador do gonadal hipotalâmico (gonadostat). Uma pequena quantidade de secreção de gonadotropina das gónadas imaturas é suficiente para suprimir eficazmente a secreção de GnRH, LH e FSH. Na puberdade, a sensibilidade dos centros gonadotropicais diminui, levando a um aumento correspondente da secreção de gonadotropina e hormonas sexuais e a um maior nível de balanço negativo de feedback. A sensibilidade do centro regulador das gonadotrofinas diminui dez vezes desde a pré-puberdade até à idade adulta.
2. a inibição “intrínseca” do sistema nervoso central é levantada. As gónadas de pacientes sem capacidade de secreção de hormonas sexuais, tais como o cariótipo 45, XO e as suas variantes, são estriadas e não têm a mesma capacidade de secreção de hormonas sexuais das crianças normais, mas os níveis de secreção de LH e FSH são significativamente mais baixos aos 6-8 anos do que antes dos 4 anos de idade, e os níveis de secreção de LH e FSH aumentam naturalmente após os 10 anos de idade, indicando que existe uma inibição intrínseca do sistema nervoso central que não depende da regulação de feedback dos esteróides sexuais. O mecanismo.
3. mecanismo de activação do somatímetro. Na infância, o hipotálamo rastreia a informação na circulação que reflecte o desenvolvimento somático e é activado no momento certo.
4. activação do “relógio” da puberdade. Uma rede de factores de transcrição codificados por genes incorporados no hipotálamo constitui o relógio pubertal.
A Kisspeptin aumenta a secreção de LH e FSH ao estimular a libertação de GnRH. As variantes de inactivação de gpr-54 do receptor de Kisspeptins podem levar a um atraso ou ausência da puberdade, enquanto as variantes de activação de gpr-54 levam a uma puberdade precoce. Os neurónios kiSS-1 são influenciados por factores ambientais (ex. fotoperíodo) e metabólicos, enquanto que a leptina e a melatonina estão envolvidas na regulação da kisspeptin. regulação da kisspeptina.
O mecanismo de desenvolvimento puberal masculino ainda não é totalmente compreendido; pode ser um mecanismo combinado de regulação multifactorial, o resultado de interacções entre múltiplos núcleos do cérebro e células neuroendócrinas hipotalâmicas, influenciado por factores ambientais (e.g. fotoperíodo) e metabólicos, a regulação da kisspeptina e gpr-54 pela leptina e melatonina, a regulação da GnRH pela kisspeptin-gpr-54 controlo neuronal, e a activação atempada do eixo HPT, entre outros.
II. marcadores de iniciação do desenvolvimento puberal masculino e processos de desenvolvimento
(i) Manifestações de desenvolvimento gonadal pré-pubertal
Os andrógenos adrenais (DHEA, DHEAS, androstenedione e androstenedione) aumentam significativamente um a dois anos antes do início da puberdade (por volta dos 8 anos de idade), o que é chamado função primordial adrenal (adrenarche). Os andrógenos supra-renais estão associados ao crescimento de pêlos púbicos e axilares.
(ii) Sinais de início da puberdade
Manifestações intrínsecas: Um pico na secreção de GnRH associado a um sono de fase oculomotora não árabe ocorre em pulsos aproximadamente a cada 90 min, seguido de um pico durante o dia, mas o pico diurno é menor que o nocturno, e esta diferença desaparece gradualmente à medida que a puberdade avança. Nos adultos, há uma média de 12 ciclos (picos) durante 24 h. A secreção de LH e FSH é impulsionada pela secreção de GnRH, e há também pulsos de secreção sincronizados com GnRH, mas a sincronização de FSH com GnRH não é tão completa como com LH, provavelmente devido à pequena quantidade de secreção de FSH, à longa meia-vida e à pequena quantidade de reservas hormonais sob a forma de grânulos secretos.
Manifestações externas da iniciação puberal: escroto aumentado, que se torna vermelho e comichão, e testículos aumentados (mais de 2,5 cm de comprimento e diâmetro ou mais de 4 ml em volume, suportando principalmente o desenvolvimento celular).
Secreção hormonal durante o desenvolvimento pubertário: as células de Leydig do testículo secretam testosterona, pequenas quantidades de androstenediona, androstenediol, dihidrotestosterona (DHT) e E2. Após a iniciação pubertária, os níveis de testosterona aumentam significativamente, 20-40 vezes mais do que os níveis pré-pubertal, e há também um aumento dos níveis de E2.
(iii) O processo de desenvolvimento pubertal masculino
Marshall e Tanner dividiram o processo de desenvolvimento dos pelos púbicos (PH) e genitais (G), os principais indicadores do desenvolvimento pubertário masculino, em cinco fases. O desenvolvimento dos pêlos púbicos: Fase I (PH1): um período sem pêlos púbicos; Fase II (PH2): alguns pêlos longos com pouca coloração crescem na raiz do pénis; Fase III (PH3): os pêlos tornam-se mais escuros, espessos e estendem-se até à sínfise púbica; Fase IV (PH4): os pêlos têm as mesmas características que nos adultos, mas cobrem uma área mais pequena e ainda não se estenderam ao lado femoral medial; Fase V (PH5): a distribuição dos pêlos é um triângulo invertido e estendeu-se até V (PH5): a distribuição dos pêlos é triangular invertida e estende-se até à superfície femoral medial.
Desenvolvimento genital masculino: Fase I (G1): estado pré-puberal; Fase II (G2): os testículos começam a crescer, com um comprimento e diâmetro superior a 2,5 cm. o escroto também cresce, com uma tez avermelhada; Fase III (G3): o pénis começa a crescer, crescer e engrossar, com o crescimento dos testículos e do escroto; Fase IV (G4): a glande começa a desenvolver-se, com o crescimento do pénis, testículos e escroto, com dobras de pele escrotal e pigmentação profunda; Fase V (G5): os órgãos genitais têm o tamanho e a forma de um adulto.
Os testículos começam a aumentar entre os 9 e 14 anos de idade, com uma média de 11,5 anos; o início da puberdade é marcado por um diâmetro testicular superior a 2,5 cm ou um volume superior a 5 ml; todo o processo puberal dura 4-5 anos, mas o desenvolvimento dos órgãos genitais e pêlos púbicos não está sincronizado; pode ser normal que os pêlos púbicos cresçam antes dos órgãos genitais se desenvolverem ou que não apareçam pêlos púbicos durante G4.
Durante a puberdade, o corpo cresce a uma velocidade acelerada, conhecida como pubertalgalgia. O processo de crescimento pubertário começa cerca de 2 anos após o início da puberdade e atinge a sua taxa máxima de crescimento durante o período G4, quando a taxa média de crescimento é de 10,3 cm/ano; desde o início do crescimento pubertário até à cessação do crescimento, o aumento médio da altura é de cerca de 28 cm. Antes do tronco atingir a sua taxa máxima de crescimento, a altura já atingiu a sua taxa máxima de crescimento. Nos rapazes, os andrógenos (aceleração) são a força motriz por detrás do crescimento súbito, enquanto a hormona de crescimento também desempenha um papel. São também necessárias quantidades moderadas de hormona tiróide e de hormona adrenocorticotrópica.
A testosterona é uma forte hormona estimulante do crescimento que estimula a proliferação dos osteoblastos, acelera a proliferação de células mesenquimais capilares e perivasculares e a deposição de cálcio, promovendo assim a maturação epifisária e o crescimento longitudinal. A suplementação com testosterona apenas resulta num crescimento abaixo dos níveis óptimos. Os níveis de GH demonstraram ser mais elevados em adolescentes do que em crianças pré-púberes, e os níveis de IGF-1 no sangue são também significativamente mais elevados durante a puberdade.
A massa magra, massa óssea e gordura corporal são as mesmas em ambos os sexos antes da puberdade, mas após a puberdade, a massa magra e a massa óssea são 1,5 vezes mais elevadas nos machos do que nas fêmeas, e a gordura corporal é duas vezes mais elevada nas fêmeas do que nos machos. Os condrócitos da cintura do ombro masculino são estimulados por andrógenos para produzir uma resposta proliferativa, resultando numa forma corporal masculina com ombros largos e uma pequena pélvis.
Remodelação da estrutura e função cerebral durante a puberdade: A maturação do comportamento reprodutivo durante a puberdade requer a remodelação e activação dos circuitos neurais envolvidos na percepção dos estímulos sexuais, impulsos sexuais e competência sexual. Existem tanto mecanismos dependentes e não dependentes de hormonas para a remodelação da estrutura e função do cérebro durante a puberdade [1].
Os ambientes e condições normais endógenos e exógenos devem estar presentes para o desenvolvimento normal da puberdade. Os factores ambientais endógenos incluem as hormonas que regulam o desenvolvimento pubertário, as hormonas parácrinas e citocinas locais e as relações reguladoras normais entre elas, a hipófise, a histologia das gónadas e as células-alvo normais para as hormonas. Os factores exógenos incluem a actividade física apropriada e a disponibilidade nutricional. Se a actividade física for excessiva, demasiado pequena, a desnutrição ou a sobrenutrição podem afectar o desenvolvimento puberal normal e conduzir a um desenvolvimento puberal anormal.
Causas e manifestações da displasia puberte púbere masculina
As manifestações clínicas das anomalias puberais masculinas variam e não existe um padrão uniforme para a classificação. De acordo com a prática clínica, o autor classifica-as sistematicamente: por grau: o desenvolvimento pode ou não ser iniciado ou completado; desenvolvimento precoce ou tardio (puberdade precoce ou tardia); desenvolvimento rápido ou lento (encurtamento ou prolongamento do período de desenvolvimento); desenvolvimento completo ou incompleto.
Por causa: causas cerebrais tais como anomalias na leptina, kisspeptina, gpr-54, etc. Causas hipotalâmicas tais como anormalidades genéticas múltiplas, anormalidades gpr-54, síndrome de Kallmann, etc. As causas hipofisárias incluem anomalias genéticas, mais anomalias de desenvolvimento, tumores, lesões, poliaxialidade, etc. As causas testiculares incluem criptorquidismo, orquidrose, orquite, síndrome de Crohn, anomalias dos receptores de LH, etc. Causas dos órgãos-alvo, tais como receptor de androgénio, 5a-reductase, anomalias da aromatase, etc.
Atraso no desenvolvimento puberal é definido como rapazes com 14 anos ou mais com comprimento testicular <2,5cm ou volume <4mL e sem pêlos púbicos presentes. A puberdade precoce é definida como rapazes com 9 anos ou mais de idade com volume testicular >4ml ou desenvolvimento de pêlos pubianos [5].
A etiologia do desenvolvimento anormal da puberdade é mais comumente devida ao atraso de desenvolvimento somático (relógio lento), principalmente de início tardio. O hipogonadismo secundário (hipotalâmico-hipófise e acima) é o próximo mais comum, sendo uma desordem de iniciação puberal que também é difícil de completar. O desenvolvimento anormal do puberte devido ao hipogonadismo primário (testicular) é menos comum; tais pacientes são capazes de iniciar o desenvolvimento puberte, que pode ser lento e incompleto. A síndrome da insensibilidade ao androgénio é rara e o desenvolvimento pubertário pode ser iniciado, mas caracteriza-se por um desenvolvimento deficiente ou incompleto.
Diagnóstico e gestão das anomalias do desenvolvimento pubertário masculino
(a) Diagnóstico do desenvolvimento anormal da puberdade
O primeiro passo é dar uma história abrangente: história de nascimento e crescimento, história de vida, nível de inteligência, infecções do tracto geniturinário, história de trauma, história de papeira e orquite, medicação e contracepção, história de alimentos especiais, sentido de olfacto, etc. História familiar: idade aproximada do desenvolvimento do pai (altura e crescimento), desenvolvimento de irmãos. É também importante compreender a consciência do doente (criança) e dos pais sobre a doença e as expectativas de tratamento.
Exame físico: concentração na altura, peso, postura, comprimento dos membros, pele, voz, etc.; características sexuais secundárias, barba, pêlos axilares e púbicos, desenvolvimento do peito, etc.; escroto e testículos, pénis, etc.
Testes laboratoriais: soro LH, FSH, T, principalmente LH e FSH, T subindo lentamente. Para aqueles cuja altura e idade óssea são significativamente inferiores à mesma idade, T3, T4, TSH, ACTH, cortisol, GH, etc., devem ser medidos. Para aqueles com LH e FSH superiores ao normal, deve ser feita uma análise do cariótipo. A rotina do sémen deve ser feita conforme necessário.
Testes de imagem: ultra-som, TAC, exame das glândulas supra-renais, ambos rins, bexiga, próstata e glândulas vesiculares seminais, e para descobrir o desenvolvimento do peito e a localização da criptorquídea. RM para examinar a área da sela e a hipófise para detectar tumores e anomalias de desenvolvimento. Um ortopantomograma da mão esquerda é feito para determinar a idade óssea. Densidade óssea: coluna vertebral e cabeça femoral para verificar se há osteoporose devido a hipogonadismo.
Testes especiais.
1. teste de resposta hCG: para esclarecer a presença ou ausência de testes em crianças pré-púberes, e função celular de Leydig: hCG 1500 iuim, testosterona sanguínea até 300ng/L em rapazes normais.
2.Estrogen teste de resposta antagonista: para testar a integridade do eixo hipotálamo-hipófise-testicular: clomifeno, 25-100mg/dia x 7 dias, mais do dobro de aumento do LH e FSH sanguíneo em indivíduos normais.
3. teste de estimulação de GnRH: diagnóstico diferencial de hipogonadismo hipotalâmico e pituitário: GnRH, 100ug, iv, 30-45min, aumento de 3-6 vezes em LH, apenas cerca de 50% de aumento em FSH.
(ii) Opções de gestão para o desenvolvimento anormal da puberdade
Antes da gestão, deve-se distinguir o atraso de desenvolvimento somático do hipogonadismo. O hipogonadismo primário ou insensibilidade ao androgénio pode ser mais fácil devido à presença de gonadotropinas elevadas (FSH, LH) e anomalias de cariótipo (por exemplo, sinal de Kernicterus). Em contraste, aqueles com hipogonadismo secundário são mais difíceis de identificar, a menos que haja outras manifestações clínicas (por exemplo, hiposmia ou ausência de odor). É também importante conhecer as expectativas de tratamento do paciente (a criança).
Esperar e ver: as vantagens são menos intervenção humana e a possibilidade de esperar até ao início natural do desenvolvimento, as desvantagens são um desenvolvimento físico e de características sexuais secundárias mais lento do que nos pares; efeitos psicológicos adversos; possível impacto no desempenho académico.
Opções de tratamento (simulação do desenvolvimento puberal): simulação completa: bomba de pulso GnRH para quem tem anomalias hipotalâmicas; simulação parcial: rFSH (hMG), injecção hCG para quem tem anomalias hipotalâmicas ou hipófise; simulação terminal (substituição ou suplementação de testosterona): para quem tem anomalias testiculares ou anomalias dos receptores de testosterona.
(iii) Gestão do desenvolvimento pubertário anormal
Para um desenvolvimento somático retardado: para melhorar as características sexuais e a percepção psicológica, o desenvolvimento puberal pode ser induzido (simulado) artificialmente. O tratamento deve ser iniciado após a idade de 14 anos com aplicação a curto prazo de pequenas doses de testosterona (por exemplo, undecanoato de testosterona, 40mg-80mg/dia); o tratamento é suspenso durante 2-3 meses após alguns meses para testar LH, FSH e T e observar o seu próprio desenvolvimento; se ainda não for iniciado, é observado no tratamento de acordo com a situação específica e o pedido da criança.
Para pacientes com hipogonadismo secundário sem requisitos de fertilidade, a terapia de reposição de testosterona é administrada para melhorar os sintomas, tendo em conta os níveis fisiológicos de testosterona sérica (em diferentes fases de desenvolvimento). No entanto, o tratamento gonadotropico retardado, a apoptose das células espermatogénicas testiculares e a resposta dos pacientes são sujeitos a estudos controlados. Para aqueles com necessidades de fertilidade, o tratamento com hCG ou tratamento combinado com hMG (parcialmente simulado) pode ser utilizado para induzir a espermatogénese.
Para hipogonadismo hipotalâmico, está disponível o tratamento pulsátil (simulação completa) com bombas de seringa analógicas de GnRH.
Para hipogonadismo primário, substituição de testosterona ou suplementação em pacientes com puberdade incompleta (por exemplo, azoospermia) ou desenvolvimento incompleto (por exemplo, síndrome de Crohn);
Para pacientes com síndrome da insensibilidade aos andrógenos (incompleto), a suplementação com doses elevadas de testosterona pode ser considerada para melhorar o desenvolvimento das características sexuais penianas e secundárias com resultados inferiores aos óptimos.
Precauções para a suplementação de androgénio: Para o tratamento inicial, utilizar pequenas doses de preparações orais de androgénio (por exemplo, testosterona oral undecanoato) para imitar o padrão de secreção de androgénio durante o desenvolvimento puberal precoce; transição para doses maiores de preparações de androgénio após altura satisfatória ou fecho epifisário e obtenção de uma androgenização adequada; o tratamento de hCG deve também ser iniciado em pequenas doses (por exemplo, 500 UI/semana).
A eficácia do tratamento das perturbações do crescimento puberal deve ser avaliada em termos de genitália (testículos, pénis), características sexuais secundárias (cabelo, nós de garganta), forma corporal (altura, músculo) e desempenho físico, humor e alterações metabólicas, suplementadas por níveis séricos de testosterona.
Para pacientes com deficiências múltiplas da hormona pituitária, devido à complexidade da condição, recomenda-se a consulta a um endocrinologista para um plano de tratamento. Por exemplo, deficiência de hormona de crescimento (GH, IGF-1, teste de estimulação): a terapia de suplementação com hormona de crescimento pode ser administrada, aplicada antes do fecho epifisário, quanto mais cedo o efeito melhor. Se a deficiência da hormona tiróide: iniciar o tratamento com uma pequena dose de eugenol (25-50ug) e observar atentamente. Se deficiência da hormona adrenocorticotrópica: suplemento prioritário devido a necessidades metabólicas, hidrocortisona ou prednisona (2,5-10mg/dia); deficiência da hormona pituitária, muitas vezes exigindo uma terapia de substituição vitalícia.