Com base na filogenia das sequências de HCV disponíveis, o HCV pode ser classificado em pelo menos seis genótipos principais e mais de 30 subtipos genotípicos. Além disso, mesmo em pacientes infectados com um único genótipo de HCV, o HCV existe in vivo como um grupo de variantes com diferenças de sequência entre elas de até 4-8%, chamadas quasi-espécies. Provavelmente devido à falta de imunidade protectora, infecções sobrepostas com diferentes estirpes de HCV são frequentemente observadas em doentes com CHC, especialmente em doentes com risco muito elevado de infecção, tais como viciados em drogas intravenosas, doentes em hemodiálise e doentes que receberam múltiplas transfusões de sangue numa era em que o rastreio do HCV não foi introduzido nos dadores de sangue. Os genótipos múltiplos da infecção pelo HCV são de grande importância clinicopatológica. Há opiniões contraditórias sobre a descoberta de múltiplos subtipos/genótipos genéticos infectados simultaneamente num determinado indivíduo. Há, em geral, dois cenários que levam à infecção com mais de um genótipo: os pacientes já infectados com um único genótipo sobrepõem-se a outro genótipo ou são co-infectados com vários genótipos. Os resultados dos estudos sobre a frequência e significado clínico da co-infecção são contraditórios e podem dever-se a problemas na detecção dos genótipos e subtipos de HCV propriamente ditos. A aplicação de métodos serológicos demonstrou que os pacientes infectados com um único genótipo do HCV podem todos ter experimentado infecções transitórias ou sobrepostas insidiosas com outro genótipo do HCV. O método de genotipagem mais utilizado actualmente é a técnica da sonda linear para detectar alterações na região não traduzida de 5′ (5′-UTR). Utilizando este método, são detectados vários genótipos de HCV em 10,8% das pessoas infectadas com um único genótipo de HCV e em 5% das pessoas com infecção mista por HCV/HIV. Neste último grupo de doentes, a infecção múltipla do genótipo do HCV foi associada à rápida progressão do VIH. No entanto, vale a pena notar que os métodos de genotipagem que visam os 5′-UTR podem não ser a melhor forma de detectar múltiplas infecções de genotipo HCV. Um erro comum nos métodos tradicionais de genotipagem baseados em 5′-UTR reside na distinção entre os subtipos 1α e 1b, com aproximadamente 20% dos genótipos 1α susceptíveis de serem classificados incorrectamente como subtipo 1b. Uma vez que os dois genótipos diferem apenas por um nucleótido, é necessário aplicar métodos de tipagem mais precisos para assegurar a detecção de múltiplas infecções genotípicas de diferentes estirpes virais. É também preocupante que infecções genotípicas múltiplas pelo HCV possam ser devidas ao facto de diferentes genótipos de vírus poderem estar presentes em diferentes reservatórios virais. A presença generalizada do genoma do HCV em órgãos de armazenamento não hepáticos foi relatada e certas evidências apoiam a hipótese de que diferentes estirpes virais podem adquirir um tropismo hepático específico em comparação com órgãos de armazenamento não hepáticos. No entanto, esta questão permanece controversa e pode ser devida a diferentes métodos de detecção de genótipos de HCV. Até à data, o significado clínico das infecções de genótipos múltiplos não é claro, e as validações clínicas que foram concluídas até agora excluíram tais pacientes, tornando difícil avaliar o impacto das infecções de genótipos múltiplos na resposta ao tratamento. O transplante do fígado entre doadores e receptores infectados com diferentes genótipos de HCV fornece um modelo muito útil para o estudo das interacções hospedeiro-vírus e vírus, embora a terapia imunossupressora para a anti-rejeição possa afectar a natureza das interacções. Vários grupos de estudos têm sugerido que em doentes com infecções múltiplas, é comum que predomine uma estirpe viral. Um estudo francês investigou 119 casos de infecção crónica por HCV não tratada. As sequências de sítio de ligação ribossómica do RNA do HCV foram amplificadas e foram aplicadas técnicas de polimorfismo de conformação de fio único (SSCP), técnicas de sonda linear e sequenciação clonal para comparar as diferenças de sequência no plasma e células mononucleares do sangue periférico (PBMC). Foram encontradas diferenças nos padrões SSCP entre plasma e PBMC em 54 (48%) dos 113 pacientes avaliados. 24% dos pacientes foram infectados com ambos os genótipos ou genótipos e só foram detectáveis em PBMC (n=25) ou no plasma (n=2). diferenças na compartimentação (um compartimento é um conceito não morfológico que consiste em relativamente populações celulares independentes) eram mais frequentes em pacientes drogados e menos frequentes no plasma de pacientes infectados com o genótipo 1 do HCV. Os doentes com infecção mista com duas ou mais estirpes de HCV pareciam ter respostas mais duradouras à terapia com interferão peguilado/ribavirina. Em contraste, num grande estudo do Alasca, EUA, não foram encontradas diferenças compartimentadas em doentes infectados com HCV. A maioria dos padrões de infecção de genótipo misto e de mudança de genótipo identificados pelos métodos de análise 5′-UTR não puderam ser repetidamente confirmados por métodos heterólogos de análise de natação de fio duplo (HDA). A questão técnica do processo de teste óptimo deve ser abordada antes de se poder avaliar o significado clínico da infecção pelo genótipo multiplex do HCV. Alguns estudos demonstraram que a presença de genótipos múltiplos tem implicações importantes para a selecção de drogas e regimes, mas isto não é amplamente aceite. Contudo, é de notar que na prática clínica, a predominância de um genótipo viral permite frequentemente detectar apenas um genótipo, mas deve ser prudente utilizar os resultados do genótipo mais recentemente detectado para determinar o ciclo de tratamento, uma vez que a infecção (ou reactivação) com outros genótipos de vírus pode resultar em mudanças no genótipo dominante ao longo do tempo. Nos doentes que recaem após o tratamento, recomenda-se que os clínicos repitam os testes genotípicos para determinar se esta activação é causada pela estirpe predominante do vírus antes do tratamento. Em resumo, há um impacto na eficácia da terapia antiviral (IFN+RBV) em populações especiais de doentes com hepatite C (por exemplo, doentes com hepatite C combinados com gravidez, diabetes, doença renal, transplante renal, distúrbios psiquiátricos, função tiróide anormal, VIH, anemia aplástica, hepatite C pediátrica, cirrose da hepatite C e infecção pelo HCV de genótipo múltiplo), bem como Os efeitos adversos do IFN e do RBV afectam populações específicas com a sua própria doença subjacente. Por conseguinte, ao administrar terapia antiviral, é importante adoptar uma estratégia de tratamento antiviral específica e prudente para cada problema. Vale a pena notar que estudos clínicos recentes descobriram que os DAAs têm melhor eficácia e menos efeitos adversos em populações especiais com CHC (por exemplo, CHC combinado com doença renal), o que proporciona mais opções de tratamento antiviral em populações especiais com CHC, mas ainda são necessários estudos clínicos multicêntricos e de grande amostra.