[Princípios de Tratamento
I. Tratamento exaustivo
Deve ser adoptada uma abordagem abrangente e integrada para o tratamento dos sintomas motores e não motores da doença de Parkinson. Os métodos e instrumentos de tratamento incluem medicação, cirurgia, terapia de exercício, apoio psicológico e cuidados. A medicação é preferida e é a base do processo de tratamento, enquanto que a cirurgia é um complemento eficaz da medicação. Os tratamentos actualmente utilizados, sejam eles farmacológicos ou cirúrgicos, só podem melhorar os sintomas do paciente e não podem parar a progressão da doença, quanto mais curá-la. Por conseguinte, o tratamento não deve basear-se apenas no presente, mas requer também uma gestão a longo prazo para alcançar benefícios a longo prazo.
Princípios da medicação
Os princípios da medicação devem visar a melhoria efectiva dos sintomas, da capacidade de trabalho e da qualidade de vida. Recomenda-se o diagnóstico e tratamento precoces para melhorar os sintomas e pode também atrasar a progressão da doença. A titulação da dose deve ser respeitada para evitar efeitos secundários agudos e para atingir o princípio da “dose mais pequena possível para atingir um efeito clínico satisfatório”, a fim de evitar ou reduzir a incidência de complicações motoras, especialmente perturbações atópicas.
O tratamento deve basear-se em medicamentos baseados em provas e deve ser individualizado, tendo em conta as características da doença do doente (predominância de tremores ou hipocinesia tónica) e a gravidade da doença, a presença de perturbações cognitivas, a idade no início, o estatuto profissional, as co-morbilidades, os possíveis efeitos secundários do medicamento, os desejos do doente e a acessibilidade económica, a fim de evitar, atrasar ou reduzir o mais possível efeitos secundários e complicações motoras da medicação. Os medicamentos contra a doença de Parkinson, especialmente a levodopa, não devem ser interrompidos subitamente para evitar a síndrome maligna da abstinência.
[Terapia com medicamentos].
Dependendo da gravidade dos sintomas clínicos, o curso da doença de Parkinson pode ser dividido em fases iniciais e intermédias a finais, ou seja, Hoehn-Yahr grau l a 2,5 é definido como fase inicial e Hoehn-Yahr grau 3 a 5 é definido como fase intermédia a final. Apresentamos abaixo conselhos de tratamento específicos para a doença de Parkinson nas fases inicial e intermédia a tardia, respectivamente.
I. Tratamento da doença de Parkinson precoce
Uma vez diagnosticado precocemente, o tratamento deve ser iniciado o mais cedo possível, de modo a perceber o momento da modificação da doença, o que desempenhará um papel fundamental no sucesso ou fracasso de todo o tratamento da doença de Parkinson no futuro. O tratamento precoce pode ser dividido em tratamento não farmacológico (incluindo sensibilização e compreensão da doença, suplementos nutricionais, reforço do exercício, confiança na superação da doença, bem como compreensão social e familiar, cuidados e apoio ao doente) e tratamento farmacológico. Geralmente, a monoterapia é administrada nas fases iniciais da doença, mas pequenas doses de medicamentos múltiplos (reflectindo múltiplos alvos) podem ser optimizadas em combinação para alcançar uma eficácia óptima, uma manutenção mais longa e a mais baixa taxa de complicações do exercício.
Os tratamentos farmacológicos incluem tanto medicamentos modificadores de doenças como sintomáticos. Para além dos seus potenciais efeitos modificadores da doença, os medicamentos modificadores da doença também têm um efeito modificador dos sintomas; os medicamentos sintomáticos, para além de melhorarem significativamente os sintomas da doença, também têm alguns efeitos modificadores da doença.
O objectivo da terapia modificadora da doença é retardar a progressão da doença. Actualmente, os principais medicamentos que podem ter efeitos modificadores de doenças na prática clínica incluem inibidores da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) e agonistas do receptor de dopamina (DR).
Entre os inibidores da MAO-B, os ensaios clínicos com sregilina + vitamina E (DATATOP) e resagilina (ADAGIO) podem ter um efeito retardador na progressão da doença; entre os agonistas da DR, o estudo CALM-PD com pramipexole e o estudo REAL-PET com ropinirole sugerem um possível efeito modificador da doença. Os ensaios clínicos de coenzima Q10 em doses elevadas (1200 mg/d) também sugerem um possível efeito modificador da doença.
(i) Princípios de drogas preferenciais (Figura 1)
Os pacientes com doença de início precoce, na ausência de hipointeligência associada, podem ter as seguintes opções.
(i) Agonistas DR não-ergotados;
②MAO-B inibidores;
(iii) Amantadina;
④Compounded levodopa;
⑤ levodopa composto + inibidores de catecol-0-metiltransferase (COMT). Os fármacos de escolha não estão na ordem acima referida, e podem ser escolhidos regimes diferentes, dependendo das circunstâncias específicas de cada paciente.
2. para pacientes com doença de início tardio ou com hipo-inteligência associada, a terapia de levodopa composta é geralmente preferida. medida que os sintomas pioram, os agonistas DR, inibidores da MAO-B ou inibidores da COMT podem ser adicionados ao tratamento. Os medicamentos anticolinérgicos devem ser evitados tanto quanto possível, especialmente em doentes idosos do sexo masculino, uma vez que têm um elevado número de efeitos secundários.
(ii) Drogas terapêuticas
1. medicamentos anticolinérgicos: Actualmente, o benzhexol é utilizado principalmente na China numa dose de 1-2mg, 3 vezes/d. É aplicado principalmente em pacientes com tremor, enquanto que não é recomendado para pacientes sem tremor. Os doentes <60 anos de idade devem ser informados de que a aplicação a longo prazo desta classe de fármacos pode causar o declínio da sua função cognitiva, pelo que a função cognitiva deve ser revista regularmente e descontinuada assim que a função cognitiva do doente se verificar que está em declínio; para os doentes ≥60 anos de idade é melhor não aplicar anticolinérgicos. O glaucoma de ângulo estreito e a hipertrofia prostática estão contra-indicados.
2. amantadina: A dose é 50-100mg, 2-3 vezes/d, a última dose deve ser tomada antes das 16 horas. Tem um efeito de melhoria na hipocinesia, tonicidade, tremor e é útil para melhorar a ochronose (evidência de Grau C). Utilização com precaução em pacientes com insuficiência renal, epilepsia, úlcera gástrica grave, doença hepática e contra-indicada em mulheres em amamentação.
3. levodopa composta (benserazide levodopa, carbidopa levodopa): A dose inicial é de 62,5-125,0 mg, 2-3 vezes/d, aumentando gradualmente a dose para uma dose adequada para manutenção com eficácia satisfatória e sem efeitos secundários, tomada l h antes ou 1,5 h após as refeições. Anteriormente, a aplicação tardia era favorecida tanto quanto possível porque a aplicação precoce poderia induzir a orexia; as provas disponíveis sugerem que a aplicação precoce de pequenas doses (≤400 mg/d) não aumenta a incidência de orexia.
O início rápido da acção de libertação regular e a duração relativamente longa da manutenção das doses de libertação controlada, mas o início lento da acção e a baixa biodisponibilidade da levodopa composta, requerem cautela na sua utilização, especialmente quando se alterna entre as 2 formas de dose diferentes. Deve ser utilizado com precaução em doentes com úlceras pépticas activas e está contra-indicado em doentes com glaucoma de ângulo estreito e psicose.
4. agonistas de DR: Os agonistas de DR não-ergot são agora na sua maioria recomendados como o medicamento de eleição, especialmente para pacientes com doença de Parkinson precoce no início do curso da doença. Estes agentes de meia-vida longa podem prevenir ou reduzir complicações motoras, evitando a estimulação do “pulso” do DR na membrana pós-sináptica striatal. Os agonistas devem ser iniciados em doses baixas e gradualmente aumentadas até se obter uma eficácia satisfatória sem efeitos secundários.
Os efeitos secundários dos agonistas de DR são semelhantes aos da levodopa composta, excepto que têm uma baixa incidência de flutuações dos sintomas e discinesia e uma maior incidência de hipotensão postural, edema do tornozelo e anomalias psiquiátricas (alucinações, hiperfagia, hipersexualidade, etc.).
Existem 2 tipos de agonistas DR, a classe da ergot incluindo bromocriptina, pergolide, d-dihidroergotocriptina, ergometrina e ergometrina; e a classe não-ergot incluindo pramipexole, ropinirole, piribedil, rotigotine e apomorphine. Os agonistas de Ergot DR podem levar a valvulopatia cardíaca e fibrose pleural pulmonar, pelo que a sua utilização já não é defendida, com a interrupção da pergolide na China.
Os seguintes agonistas DR não-ergotícolas têm estado disponíveis na China há muitos anos.
①Piberidil libertação prolongada: a dose inicial é de 50 mg uma vez por dia, que pode ser alterada para 25 mg duas vezes por dia em doentes propensos a efeitos secundários, e aumentada para 50 mg duas vezes por dia na segunda semana, com uma dose efectiva de 150 mg/d dividida em 3 doses orais, com a dose máxima não excedendo 250 mg/d;
②Praxol: existem 2 formas de dosagem: libertação regular e libertação prolongada. A utilização de libertação normal: a dose inicial é de 0,125 mg 3 vezes por dia (ou 1 ou 2 vezes para pacientes individuais propensos a efeitos secundários), aumentando em 0,125 mg 3 vezes por dia todas as semanas, com uma dose efectiva geral de 0,50-0,75 mg 3 vezes por dia e uma dose máxima não superior a 4,5 mg/d. A utilização de libertação prolongada: a dose diária é a mesma que a libertação normal, mas tomada uma vez por dia.
Os próximos agonistas de DR não-ergot são
(i) Ropinirole: dose inicial de 0,25 mg 3 vezes por dia, aumentando em 0. 75 mg semanalmente para 3 mg diariamente. A dose efectiva habitual é de 3-9 mg diariamente em 3 doses divididas, com uma dose máxima diária de 24 mg;
②Rotigotine: dose inicial de 2 mg uma vez por dia, aumentando em 2 mg por semana, a dose efectiva geral é de 6-8 mg por dia para doentes em fase inicial e 8-16 mg por dia para doentes em fase intermédia a tardia.
Os agonistas Ergot DR que estão disponíveis na China há muitos anos são.
①Bromocriptine: 0. 625 mg uma vez por dia, aumentando 0. 625 mg de 5 em 5 dias, dose efectiva 3,75-15. 00 mg/d, divididos em 3 doses orais;
(ii) a-dihidroergotocryptina: 2,5 mg duas vezes por dia, aumentando 2,5 mg de 5 em 5 dias, dose efectiva 30-50 mg/d, dividida em 3 doses orais. A conversão de dose entre os 5 fármacos acima é: piribedil: pramipexole: ropinirole: bromocriptine: d-dihydroergotocryptine = 100:1:5:10:60), para diferenças individuais apenas como referência.
5. inibidores da MAO-B: Os principais são a silegilina e a resagilina, das quais a silegilina está disponível como uma libertação normal e agente desintegrador da mucosa oral.
O uso de Silegilina (libertação normal) é 2,5-5,0 mg duas vezes por dia, tomado de manhã e ao meio-dia, não à noite ou à noite para evitar insónia, ou combinado com vitamina E 2000 U (programa DATATOP); a absorção, acção e segurança do agente de desintegração da mucosa oral são melhores do que a libertação normal de Silegilina, a dosagem é de 1. 25-2,50 mg/d. A dosagem de Resagilina A dosagem é de 1 mg uma vez por dia, tomado de manhã. Utilização com precaução em doentes com úlceras gástricas. É proibida a combinação com inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRI).
6. inibidores COMT: Nas fases iniciais da doença, é preferível uma combinação de levodopa + inibidores COMT como os comprimidos de entacapone bidopa (uma combinação de entacapone/levodopa/carbidopa, dividida em quatro formas de dosagem de acordo com a dose de levodopa), não só para melhorar os sintomas do paciente, mas também para potencialmente prevenir ou atrasar o aparecimento de complicações motoras, mas o FIRST-STEP e STRIDE-PD No entanto, os estudos FIRST-STEP e STRIDE-PD sugerem que a aplicação precoce de entacapone bidopa não atrasa as complicações motoras e aumenta a possibilidade de perturbações atópicas, o que ainda é controverso e precisa de ser mais testado; nas fases média e tardia da doença;
A adição de entacapone ou tolcapone pode ser utilizada para melhorar ainda mais os sintomas quando a eficácia da levodopa composta é diminuída. A entocapona deve ser administrada numa dose de 100-200 mg por dose, tantas vezes como a levodopa, ou menos frequentemente se a levodopa for tomada com mais frequência do que a levodopa, e deve ser tomada com levodopa, mas não sozinha. Tolcapona é administrada numa dose de 100 mg 3 vezes por dia, a primeira dose com levodopa e posteriormente a intervalos de 6h, e pode ser administrada sozinha a uma dose máxima diária de 600 mg.
Os efeitos secundários da droga incluem diarreia, dor de cabeça, transpiração excessiva, boca seca, aumento das transaminases, dor abdominal e amarelecimento da urina. A tolcapona pode causar danos no fígado e a função hepática precisa de ser monitorizada de perto, especialmente durante os primeiros 3 meses após a administração.
II. tratamento da doença de Parkinson em fase média a tardia
A apresentação clínica da doença de Parkinson intermédia a avançada, especialmente da doença de Parkinson avançada, é extremamente complexa, com factores como a progressão da própria doença, mas também o envolvimento de efeitos secundários do medicamento ou complicações motoras. O tratamento de pacientes com doença de Parkinson em estado médio a tardio deve, por um lado, continuar a procurar melhorar os sintomas motores do paciente; por outro lado, algumas complicações motoras e sintomas não motores devem ser devidamente geridos.
(i) Tratamento de complicações motoras
As complicações motoras (flutuações dos sintomas e discinesia) são comuns nas fases média e tardia da doença de Parkinson. O ajuste do tipo, dosagem e frequência da medicação pode melhorar os sintomas, e o tratamento cirúrgico como a estimulação eléctrica cerebral profunda (DBS) também é eficaz.
1) Tratamento das flutuações dos sintomas: As flutuações dos sintomas incluem principalmente a deterioração no fim da dose e o fenómeno ligado/desligado.
O tratamento da deterioração em fim de dose é o seguinte
(1) Não aumentar a dose diária total de levodopa composta, mas aumentar o número de doses por dia e reduzir a dose por dose (desde que ainda seja eficaz para melhorar os sintomas motores), ou aumentar a dose diária total (se a dose original não for significativa), aumentando ao mesmo tempo o número de doses por dose;
(ii) Passar da libertação regular para a libertação controlada para prolongar a duração da acção da levodopa é preferível para o início precoce da deterioração no fim da dose, particularmente à noite, e requer um aumento de 20%-30% na dose (as directrizes dos EUA não consideram que encurte a fase “off”, prova de nível C, enquanto as directrizes dos NICE do Reino Unido recomendam a sua utilização em doentes com doenças avançadas, mas não como uma primeira escolha, prova de nível B);
(iii) Adicionar um agonista DR com uma semi-vida longa, com pramipexole e ropinirole como evidência de nível B, cartegolide e apomorfina como evidência de nível C, e bromocriptina como evidência de nível C, uma vez que não encurta o período de ‘off’, e tentar mudar para outro agonista DR se a eficácia do agonista DR tiver diminuído;
④Add um inibidor COMT que produz uma estimulação sustentada do estriato, com entocapone como prova de classe A e tolcapone como prova de classe B;
⑤ Adicionar um inibidor da MAO-B, do qual resagilina é prova de nível A e slegilina é prova de nível C;
(vi) Evitar o efeito da dieta (contendo proteínas) na absorção de levodopa e passagem através da barreira hemato-encefálica; é aconselhável tomar a droga 1 h antes ou 1,5 h depois de uma refeição; uma dieta proteica modificada pode ser eficaz;
(vii) O tratamento cirúrgico é principalmente para o núcleo do tálamo (STN) onde o DBS pode ser benéfico e é prova de nível C. A gestão do fenómeno on/off é mais difícil e pode envolver agonistas de DR por via oral, ou pode envolver infusão contínua de levodopa metil ou éster etílico ou agonistas de DR (por exemplo, ergocalciferol, etc.) por microbomba.
2. tratamento das perturbações isocinéticas (Figura 3): As perturbações isocinéticas (AIMs), também conhecidas como perturbações do movimento, incluem a desordem isocinética de pico de dose, a desordem isocinética bifásica e a distonia.
A gestão da desordem isocinética do pico do agente é a seguinte.
(i) Reduzir a dose de levodopa composta para cada dose;
②If o doente está só a tomar levodopa composta, reduzir a dose adequadamente e adicionar um agonista DR ou um inibidor COMT;
(iii) Adicionar amantadina (prova de nível C);
④Add antipsicóticos atípicos como a clozapina;
⑤ Se for utilizado um agente de libertação controlada de levodopa composto, este deve ser substituído por um agente de libertação regular para evitar o efeito cumulativo do agente de libertação controlada.
A gestão da disforia bifásica (disforia de dose precoce e de dose tardia) é a seguinte.
(i) Se estiver a ser utilizado um agente de libertação controlada de levodopa composto, este deve ser mudado para um agente de libertação regular, de preferência com um solvente à base de água, para aliviar eficazmente a ochronose da dose inicial;
(ii) A adição de um agonista DR com uma meia-vida longa ou de um inibidor COMT com uma meia-vida prolongada de remoção de levodopa plasmática pode aliviar a anisotropia de dose final e pode também ajudar a melhorar a anisotropia de primeira dose. A infusão contínua de um agonista DR ou levodopa metil ou éster etílico por microbomba pode melhorar tanto a ochronose como as flutuações dos sintomas, e as preparações orais estão actualmente a ser testadas para ver se o mesmo efeito pode ser alcançado.
Estão em curso ensaios clínicos relacionados com os efeitos terapêuticos de outros medicamentos para o tratamento da discinesia atetóide, tais como antagonistas dos receptores de adenosina A2A que actuam sobre os aspectos não alérgicos dos gânglios basais. O tratamento da distonia matinal é ou uma combinação de comprimidos de libertação controlada de levodopa ou um agonista DR de acção prolongada à hora de dormir, ou uma combinação de levodopa de libertação regular ou solução aquosa antes de acordar; o tratamento da distonia “aberta” é o mesmo que o tratamento da distonia atópica. O tratamento cirúrgico, principalmente o DBS, pode ser benéfico.
(ii) Tratamento de perturbações do equilíbrio postural
As perturbações do equilíbrio postural são a causa mais comum de quedas na doença de Parkinson e ocorrem facilmente ao mudar de posição, tais como virar, subir e dobrar-se. Ajustamento activo do peso corporal, pisar, andar a passos largos, ouvir comandos, andar à música ou bater palmas ou cruzar objectos (reais ou imaginários) pode ser benéfico. Utilizar um andarilho ou mesmo uma cadeira de rodas, se necessário, e estar bem protegido.
Resumo]
Não existe um padrão fixo absoluto de tratamento para a doença de Parkinson, uma vez que os sintomas podem variar entre pacientes e a sensibilidade ao tratamento varia um pouco. A necessidade de tratamento varia de paciente para paciente, e a necessidade de tratamento de um mesmo paciente varia em diferentes fases da doença.
Por conseguinte, embora esta directriz possa aplicar-se em termos gerais, na prática clínica, deve ter-se o cuidado de compreender em pormenor a condição do doente (gravidade da doença, tipo de sintomas, etc.), a resposta ao tratamento (se é eficaz, duração do início da acção, duração da manutenção da acção, prolongamento dos períodos “ligado” e “desligado”) Ao aplicar o tratamento, deve prestar atenção à condição do paciente (gravidade da doença, tipo de sintomas, etc.), à resposta ao tratamento (eficácia, duração do início, duração da manutenção da acção, prolongamento dos períodos “ligado” e “desligado”, presença de efeitos secundários ou complicações) e à sua própria experiência de tratamento.