O nome químico de Donepezil é (±)-2,3-bis-hidroxi-5,6-bimetoxi-2-{[1-(fenilmetil)-4-quanidinil]metil}-1H-inden-1-um cloridrato. A fórmula molecular é C24H29NO3Cl. O peso molecular é 415,96. Os ingredientes inactivos deste medicamento são lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e estearato de magnésio.
Acção farmacológica
Farmacodinâmica O cloridrato de Donepezil é um inibidor específico e reversível da acetilcolinesterase, uma enzima encontrada principalmente no cérebro. O cloridrato de Donepezil inibe a acetilcolinesterase 1252 vezes mais fortemente do que a butirilcolinesterase, que se encontra principalmente fora do sistema nervoso central, em experiências in vitro. Em ensaios clínicos, pacientes com demência do tipo Alzheimer que receberam 5 mg ou 10 mg deste medicamento uma vez por dia tiveram a sua actividade de acetilcolinesterase em estado estável (membrana eritrocitária) inibida em 63,6% e 77,3%, respectivamente.
A inibição da actividade de eritrocito acetilcolinesterase (AChE) pelo cloridrato de donepezil foi associada a alterações na escala ADAS-cog, uma escala sensível que examina certos aspectos da função cognitiva. O potencial do cloridrato de donepezil para alterar os processos neuropatológicos primários da doença não foi estudado.
Informação pré-clínica de segurança: testes exaustivos em animais mostraram que o medicamento tem poucos efeitos para além de um efeito farmacológico de neuroexcitação colinérgica. Não foram observados efeitos teratogénicos do cloridrato de donepezil em ensaios de mutação de reversão de Ames bacteriana ou em ensaios de mutação de linfoma de rato in vitro para a frente. Alguns efeitos teratogénicos foram observados in vitro, mas apenas em concentrações de toxicidade celular significativa e em concentrações superiores a 3000 vezes a concentração em estado estável em doentes em ensaios clínicos. Num modelo in vivo de micronúcleo em ratos, o cloridrato de donepezil não teve efeito teratogénico. Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e coelhos, não houve provas de potencial carcinogénico. O cloridrato de Donepezil não teve efeito na função reprodutiva em ratos e não foi teratogénico em ratos e coelhos, mas teve um ligeiro efeito na sobrevivência precoce de nados-mortos e ninhadas quando administrado a ratos grávidas com 50 vezes a dose humana.
Farmacocinética
Absorção farmacocinética: O pico das concentrações de plasma é atingido 3-4 horas após a administração oral, com concentrações de plasma e área sob a curva proporcional à dose. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 70 horas, pelo que o estado estável será atingido lentamente com repetidas doses diárias únicas. O estado estacionário é atingido dentro de 3 semanas após o início do tratamento, após o que as concentrações de cloridrato de plasma donepezil e a correspondente actividade farmacodinâmica variam minimamente ao longo do dia. A dieta não tem qualquer efeito na absorção do cloridrato de donepezil.
Distribuição : Aproximadamente 95% do cloridrato de donepezil está ligado a proteínas de plasma humano. Não se conhece a ligação da proteína plasmática do metabolito activo 6-O-dimetil donepezil. A distribuição do cloridrato de donepezil em diferentes tecidos não tem sido claramente estudada. No entanto, num estudo de balanço radiológico de massa feito em voluntários adultos saudáveis do sexo masculino, 28% do marcador ficou por recuperar 240 horas após a administração de uma dose única de cloridrato de donepezil marcado com 14C, indicando que o cloridrato de donepezil e/ou os seus metabolitos estiveram presentes no organismo durante mais de 10 dias.
Metabolismo/excreção : O cloridrato de Donepezil é excretado na urina como um protótipo ou é metabolizado pelo sistema do citocromo P450 a uma variedade de metabólitos, alguns dos quais não foram identificados. Após uma dose única de cloridrato de donepezil marcado com 14C 5 mg, a radioactividade plasmática (expressa em percentagem da dose administrada), foi predominantemente o protótipo de cloridrato de donepezil (30%), 6-O-dimetil donepezil (11%, o único metabolito com actividade semelhante ao cloridrato de donepezil), denepezil-cis-N-óxido (9%) , 5-O-dimetil donepezil (7%) e o conjugado de glucuronida de 5-O-dimetil donepezi (3%). Cerca de 57% da radioactividade total foi vista a ser recuperada da urina (com 17% a ser feita de fetos não convertidos) e 14,5% das fezes, sugerindo a biotransformação e excreção urinária como as principais vias de eliminação. Não há evidência de circulação hepática-intestinal de cloridrato de donepezil e/ou dos seus metabolitos. As concentrações de plasma donepezil diminuem com uma meia-vida de 70 horas. Não houve diferenças clinicamente significativas nos efeitos do género, raça e história de tabagismo nas concentrações de cloridrato de plasma donepezil. A farmacocinética do donepezil não foi formalmente estudada em doentes idosos saudáveis ou com doença de Alzheimer, contudo, as concentrações médias de plasma nos doentes eram semelhantes aos valores encontrados em jovens voluntários saudáveis.
Indicações
Tratamento de sintomas ligeiros ou moderados de demência do tipo Alzheimer.
Dosagem
Adultos/Idosos: Tratamento inicial com 5 mg/dia oralmente uma vez por dia à hora de dormir. 5 mg/dia devem ser mantidos durante pelo menos 1 mês para avaliar a resposta clínica precoce e para atingir concentrações sanguíneas estáveis de cloridrato de donepezil. Após 1 mês de tratamento com 5 mg/dia e avaliação clínica, a dose pode ser aumentada para 10 mg/dia uma vez por dia. A dose máxima recomendada é de 10 mg; doses superiores a 10 mg/dia não foram clinicamente testadas. A eficácia deste medicamento diminui gradualmente após a interrupção do tratamento sem recuperação.
Pessoas com função renal debilitada e com deficiência hepática leve a moderada: a eliminação do cloridrato de donepezil não é afectada e, portanto, pode ser utilizado um regime de dosagem semelhante nestes pacientes.
Crianças : Este medicamento não é recomendado para uso em crianças.
Reacções adversas
As reacções adversas mais comuns (incidência ≥ (maior ou igual a) 5% e o dobro do grupo placebo) foram diarreia, cãibras musculares, mal-estar, náuseas, vómitos e insónias. Outras reacções adversas comuns (incidência ≥ (maior ou igual a) 5% e ≥ (maior ou igual a) o grupo placebo) foram dor de cabeça, dor, lesões acidentais, frio comum, distúrbios dos órgãos abdominais e tonturas. Síncope, bradicardia e, raramente, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e epilepsia também foram relatados.
A degeneração da função hepática, incluindo a hepatite, raramente tem sido relatada. A descontinuação do produto deve ser considerada em caso de degeneração hepática inexplicada. Foram relatados distúrbios psiquiátricos incluindo alucinações, irritabilidade e comportamento agressivo. A resolução é por redução de dose ou descontinuação do tratamento. Houve também alguns relatos de anorexia, úlceras gástricas e duodenais e hemorragia gastrointestinal. Pode observar-se um ligeiro aumento nas concentrações de creatina quinase no sangue.
Contra-indicações
Contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao cloridrato de donepezil, derivados de piperidina ou excipientes na formulação. Contra-indicado em mulheres grávidas.
Precauções
O tratamento com este produto deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no diagnóstico e tratamento da demência do tipo Alzheimer. O diagnóstico é feito por critérios aceites e o tratamento com o donepezil só deve ser iniciado se o paciente tiver um cuidador de confiança e puder ser monitorizado regularmente para medicação. O tratamento pode ser continuado enquanto o benefício para o paciente persistir. A resposta ao donepezil não pode ser prevista para cada paciente. Não foi totalmente observado nos pacientes com demência do tipo Alzheimer grave, outros tipos de demência ou outros tipos de perturbações da memória (por exemplo, deterioração cognitiva relacionada com a idade).
Anestesia Este medicamento é um inibidor da colinesterase e pode aumentar os efeitos relaxantes musculares de medicamentos do tipo succinilcolina durante a anestesia.
Sistema cardiovascular Os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagais no ritmo cardíaco (por exemplo, bradicardia) devido aos seus efeitos farmacológicos, e deve ser dada especial atenção a pacientes com síndrome do seio doente ou outras perturbações da condução cardíaca supraventricular. Foram relatadas síncope e epilepsia. Deve ser dada especial atenção aos doentes com bloqueio cardíaco ou com fendas sinusais prolongadas.
Sistema digestivo Os doentes com risco aumentado de úlcera, tais como os que têm antecedentes de úlcera ou em combinação com AINE, devem ser monitorizados quanto aos sintomas. No entanto, em ensaios clínicos deste fármaco, não se observou qualquer aumento da incidência de úlceras pépticas ou hemorragias gastrointestinais em comparação com placebo.
Sistema geniturinário Os medicamentos colinomiméticos podem causar drenagem vesical deficiente, mas este efeito não foi observado em ensaios clínicos com este medicamento.
Sistema Neurológico Os efeitos colinomiméticos podem causar grandes convulsões, mas a epilepsia também pode ser uma manifestação da doença de Alzheimer.
Os inibidores da colinesterase devem ser utilizados com precaução em doentes com antecedentes de asma ou doença pulmonar obstrutiva, devido aos seus efeitos colinérgicos. Evitar a utilização de outros inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas do sistema colinérgico ao tomar este produto.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas O próprio tipo de demência Alzheimer pode afectar a capacidade de conduzir ou operar máquinas. Além disso, o donepezil pode causar fraqueza, tonturas e espasmos musculares, principalmente quando a droga é iniciada ou quando a dose é aumentada. A capacidade do paciente para continuar a conduzir e operar máquinas complexas deve ser determinada pelo seu estado.
Utilização em mulheres grávidas e lactantes
Não foi encontrada teratogenicidade em testes teratogénicos em ratos grávidos com aproximadamente 80 vezes a dose humana e em coelhos com 50 vezes a dose humana. No entanto, em experiências em ratos grávidos com 50 vezes a dose humana, houve um ligeiro aumento nos nados-mortos quando a droga foi administrada desde o 17º dia de gestação até ao 20º dia pós-parto. Houve uma ligeira diminuição na sobrevivência das crias aos 4 dias pós-natais, mas não foram observados efeitos anormais na dose mais baixa seguinte de aproximadamente 15 vezes a dose humana. Donepezil não deve ser utilizado durante a gravidez. Não se sabe se o cloridrato de donepezil é segregado através do leite das mulheres e não foi testado em mulheres lactantes. Por conseguinte, as mulheres que tomam donepezil não devem amamentar.
Interacções medicamentosas
A experiência clínica com a aplicação do donepezil é actualmente limitada e por esta razão nem todas as interacções possíveis podem ter sido registadas, pelo que podem ocorrer interacções novas e desconhecidas com o donepezil.
Nem o cloridrato de donepezil e/ou qualquer dos seus metabolitos inibem o metabolismo da teofilina, warfarina, cimetidina ou digoxina nos humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezil não foi afectado pela administração concomitante de digoxina ou cimetidina.
Ensaios in vitro in vivo demonstraram que a isoenzima 3A4 do sistema de citocromo P450 e a isoenzima 2D6, que está minimamente envolvida, estão associadas ao metabolismo do donepezil. Estudos in vitro da interacção droga-droga mostraram que o ketoconazol e a quinidina, inibidores do CYP3A4 e 2D6, respectivamente, inibem o metabolismo do donepezil. Assim, estes e outros inibidores do CYP3A4, tais como o itraconazol e a eritromicina, e inibidores do CYP2D6, tais como a fluoxetina, são capazes de inibir o metabolismo do donepezil. Em estudos realizados com voluntários saudáveis, o ketoconazole aumentou a concentração média do donepezil em aproximadamente 30%. Indutores enzimáticos tais como rifampicina, fenitoína de sódio, carbamazepina e álcool podem reduzir a concentração de donepezil. Como a extensão do efeito inibidor ou indutor não é conhecida, a combinação de drogas semelhantes deve ser usada com grande cautela.
O cloridrato de Donepezil tem o potencial de interagir com drogas anticolinérgicas e também tem o potencial de agir sinergicamente com agentes co-terapêuticos tais como succinilcolina, outros bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos ou beta-bloqueadores (que afectam a condução no músculo cardíaco).
Overdose
O LD50 de uma única dose oral de cloridrato de donepezil em ratos e ratos era 45 e 32 mg/kg, ou 225 e 160 vezes a dose humana máxima recomendada de 10 mg/dia, respectivamente. Os sinais de excitação colinérgica observados nos animais, relacionados com a dose, incluem: movimentos espontâneos reduzidos, posição propensa, marcha de balançar, lacrimação, convulsões clónicas, depressão respiratória, salivação, pupilas apertadas, tremor do feixe muscular e diminuição da temperatura da superfície corporal.
A overdose com inibidores de colinesterase pode causar crise colinérgica, manifestada por náuseas graves, vómitos, salivação, sudação, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões, possivelmente com fraqueza muscular progressiva, que pode ser fatal se os músculos respiratórios estiverem envolvidos.
Para tratar doentes com overdose, deve ser utilizada terapia de apoio geral e devem ser administrados como antídoto aminas anticolinérgicas terciárias, como a atropina. O sulfato de atropina administrado por via intravenosa é recomendado, dependendo da resposta, com as primeiras doses de 1 mg e 2 mg administradas por via intravenosa, seguidas da dosagem de acordo com a apresentação clínica. Foram relatadas respostas atípicas à tensão arterial e ao ritmo cardíaco em combinação com outros colinomiméticos, por exemplo com o glicopirrolato anticolinérgico quaternário, e não é claro se o cloridrato de donepezil e/ou os seus metabolitos podem ser limpos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).