O cancro do ovário é o tumor maligno mais mortal do aparelho reprodutor feminino, com uma incidência actual de 8,14/100.000 e uma taxa de mortalidade de 3,13/100.000 na China. Devido à falta de métodos eficazes de diagnóstico precoce, 70% dos pacientes já se encontram numa fase avançada quando são diagnosticados pela primeira vez, o que torna o tratamento bastante difícil. O diagnóstico precoce e o tratamento normalizado tornaram-se assim as questões mais importantes na gestão do cancro dos ovários. Como relatado por Powell et al. na reunião da Society of Gynecologic Oncologists (SGO) 2011, um estudo do Comité de Qualidade e Resultados da SGO baseado na Base de Dados Nacional de Cancro dos EUA e incluindo 144.449 doentes, concluiu que a adesão às directrizes da NCCN para tratamento estava associada a uma melhor sobrevivência no cancro avançado dos ovários, mas mesmo em países com níveis relativamente elevados de cuidados de cancro dos ovários, tais como os EUA, os Mesmo em países com níveis relativamente elevados de cuidados de cancro dos ovários, como os Estados Unidos, a taxa de tratamento padronizado para o cancro dos ovários avançado é de apenas 43,2%. A situação na China é ainda mais preocupante. A falta de dissecção dos gânglios linfáticos ou remoção dos gânglios linfáticos pélvicos no cancro dos ovários em fase inicial levou a um estadiamento impreciso do cancro dos ovários em fase inicial, resultando num prognóstico errado e numa escolha errada do tratamento, e uma proporção significativa de doentes ou são sub ou sobretratados. O tratamento do cancro recorrente dos ovários é ainda mais confuso, com um número considerável de pacientes que são adequados para a reoperação perdendo o melhor tempo para o tratamento cirúrgico, e a qualidade de vida dos pacientes sendo gravemente afectados pela quimioterapia, e mesmo a morte devido aos efeitos secundários da quimioterapia que ocorrem de tempos a tempos. Tudo isto mostra que o tratamento padronizado do cancro dos ovários precisa de ser reforçado. I. Tratamento cirúrgico do cancro dos ovários em fase inicial A rigor, o cancro dos ovários em fase inicial deve ser definido como cancro dos ovários com uma patologia cirúrgica em fase I. A cirurgia deve ser a primeira escolha para o cancro ovariano em fase inicial. O objectivo da cirurgia não é apenas remover o tumor, mas também, muito importante, clarificar o diagnóstico e a fase. Para o distinguir da redução de células tumorais no cancro ovariano avançado, o procedimento é agora normalmente referido como um procedimento de estadiamento completo. Pode-se ver que a nomenclatura cirúrgica para o cancro dos ovários se baseia basicamente no princípio da cirurgia, que em fases avançadas é a redução do tumor, enquanto que em fases iniciais é mais importante conseguir um estadiamento preciso. A fim de conseguir um estadiamento preciso, este procedimento envolve geralmente um abdómen aberto seguido de retenção de líquido de irrigação abdominal ou ascite, uma exploração completa e biópsia da área suspeita do peritoneu, etc. Além disso, uma histerectomia total, ressecção ad anexial bilateral, omentectomia importante (geralmente ao longo da raiz do mesentério cónico transversal), dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos e dissecção para-abdominal dos gânglios linfáticos aórticos deve ser realizada rotineiramente. As últimas directrizes da NCCN sublinham que deve ser pelo menos ao nível da artéria mesentérica inferior e de preferência ao nível dos vasos renais. O apêndice também deve ser rotineiramente removido para carcinoma epitelial. Em pacientes jovens e férteis com tumores de fase I confinados a um lado em qualquer grau, a fertilidade pode ser preservada. No entanto, o âmbito da cirurgia deve satisfazer os requisitos para uma cirurgia por fases, excepto para a preservação da adnexa e útero saudáveis, chamada cirurgia por fases para a preservação da fertilidade. Quaisquer anomalias na aparência do ovário conservado devem ser dissecadas e, se necessário, deve ser feita uma biopsia e uma patologia congelada. Uma aparência completamente normal não requer dissecação. Os pacientes cuja cirurgia inicial não foi completamente encenada devem submeter-se a outro procedimento de estadiamento completo para atingirem o estadiamento completo, chamado de reescalonamento, antes de se iniciar a quimioterapia. De acordo com as directrizes NCCN, o cancro do ovário em fase inicial com diferenciação elevada e intermédia nas fases IA e IB só pode ser observado sem quimioterapia; alguns estudos relataram taxas de metástases linfonodais de até 25-30% no cancro do ovário que parece ser o estádio I a olho nu. A cirurgia de restabelecimento tem o potencial de poupar os pacientes com uma doença verdadeiramente em fase inicial de quimioterapia desnecessária, por um lado, e de examinar os pacientes com doença potencialmente avançada para conseguir uma redução completa e evitar o subtratamento, por outro. É importante salientar que é um princípio aceite que quanto mais cedo o doente, maior deve ser a cirurgia. Estreitar o âmbito da cirurgia ou estadiamento incompleto sob qualquer pretexto que não seja a dificuldade do próprio paciente em tolerar a cirurgia não é um tratamento padrão. Se, por razões técnicas, não for possível alcançar o âmbito necessário da cirurgia, é melhor encaminhar o paciente para um hospital com o nível tecnológico apropriado antes da cirurgia. Se um cirurgião de cuidados primários encontrar inesperadamente cancro dos ovários durante a cirurgia, ele ou ela pode realizar apenas a cirurgia competente, tal como biopsia ou ressecção anexa, e encaminhar o paciente para um hospital superior para uma nova cirurgia antes do início da quimioterapia. Vários procedimentos de estadiamento e restabelecimento para cancro dos ovários em fase inicial também podem ser efectuados por laparoscopia, desde que o tumor possa ser removido com segurança sem afectar o estadiamento; a dissecção laparoscópica dos gânglios linfáticos da aorta abdominal, pelo menos ao nível da artéria mesentérica inferior, pode ser efectuada de forma padronizada. É inaceitável a utilização da chamada técnica “minimamente invasiva”, que pode resultar em estadiamento incompleto ou mesmo ruptura do tumor, transformando um paciente em fase IA ou IB que não necessitou de quimioterapia num paciente em fase IC que deve ser tratado com quimioterapia, causando assim grande perigo e trauma potencial para o paciente. O ensaio clínico ICON1 na Europa demonstrou a eficácia a longo prazo da quimioterapia adjuvante na sobrevivência sem recorrência e na sobrevivência global no cancro ovariano em fase inicial. Um total de 477 casos de cancro epitelial dos ovários em fase inicial foram incluídos no estudo e, com 10 anos de seguimento, a sobrevida global melhorou 9% e a livre de recorrências 10%, particularmente em doentes de alto risco, com uma melhoria de 17% na sobrevida global e uma melhoria de 22% na sobrevida livre de recorrências, mas sem excluir o menor benefício da quimioterapia adjuvante em doentes de risco intermédio e baixo. Considera-se agora que, após uma cirurgia totalmente encenada, fase IA e IB histopatologicamente confirmada, pacientes altamente diferenciados podem ser tratados sem quimioterapia; aqueles com diferenciação intermédia podem ser observados ou tratados com quimioterapia se o paciente desejar. Caso contrário, todos os doentes com IC de fase, hipofracção e tipos histopatológicos com mau prognóstico, tais como carcinoma celular claro e carcinosarcoma, deveriam ser tratados com quimioterapia durante 3-6 cursos. o ensaio clínico GOG157 comparou especificamente a eficácia e toxicidade de 3 e 6 cursos de quimioterapia e incluiu 457 doentes com cancro do ovário em fase inicial, dos quais 427 (93%) preenchiam os critérios do ensaio. 69% eram de fase I O grupo de 6-cursos era mais tóxico e tinha uma taxa de recorrência 24% mais baixa, com uma taxa de recorrência esperada de 5 anos de 20,1% (6-cursos) contra 25,4% (3-cursos) em comparação com o grupo de 3-cursos, mas não houve diferença na mortalidade global. Outras análises estratificadas mostraram que 6 cursos de tratamento de sobrevivência prolongada no tipo de cancro do ovário de alto risco em fase inicial. Por conseguinte, é agora geralmente aceite que 6 cursos são preferíveis, excepto em doentes de risco intermédio. O regime de quimioterapia é o mesmo que para o cancro ovariano avançado. Tratamento cirúrgico do cancro dos ovários avançado A cirurgia deve ser a primeira escolha para o cancro dos ovários avançado. Desde 2008, as directrizes NCCN alteraram os critérios para uma citoredução tumoral satisfatória de uma lesão residual de <2 cm para <1 cm, e na edição de 2011, salientam que embora o critério seja de <1 cm, é desejável que não se atinja nenhum resíduo visual. Para o conseguir, o âmbito satisfatório da citoredução tumoral pode incluir, para além do âmbito da cirurgia de estadiamento completo acima descrito, a ressecção de órgãos pélvicos radicais, a ressecção de tumores diafragmáticos ou de outra superfície peritoneal, a ressecção do intestino, a esplenectomia, a hepatectomia parcial, a colecistectomia, a gastrectomia parcial, a cistectomia parcial, a anastomose ureterocística, e a ressecção do corpo pancreático e da cauda. Além disso, a cirurgia para o cancro do ovário estágio IV pode incluir dissecção dos gânglios linfáticos supraclaviculares, toracocentese e drenagem, e excisão de lesões cutâneas metastáticas isoladas. Após tal cirurgia, um diagnóstico definitivo, estadiamento completo e nenhum meato residual ou redução satisfatória da carga tumoral deve, em princípio, ser alcançado. A relação entre a redução satisfatória de células tumorais e o tratamento inicial de todos os cancros dos ovários deve ser o indicador mais importante do padrão de diagnóstico e tratamento do cancro dos ovários nos hospitais e países. Nos últimos anos, as taxas satisfatórias de citoredução tumoral inicial no cancro dos ovários foram na sua maioria comunicadas como sendo de 45,5%-62,5%, e as taxas satisfatórias de citoredução tumoral foram comunicadas como sendo de 91% por alguns oncologistas ginecológicos experientes. Kehoe et al. escreveram que a taxa de sucesso do procedimento está relacionada tanto com a capacidade cirúrgica do cirurgião assistente como com a experiência de toda a equipa envolvida no procedimento. Para pacientes com doença avançada que são considerados como não tendo hipótese de redução satisfatória num hospital de nível inferior, pode ser alcançada uma taxa de satisfação de 71-76% numa instituição de nível superior. Por conseguinte, recomendam que os doentes com cancro dos ovários avançado sejam vistos por uma instituição que possa atingir uma taxa de satisfação de 75% ou mais. A taxa de satisfação para a cirurgia citoreducativa inicial do tumor para o cancro avançado dos ovários no Centro de Oncologia Ginecológica do Hospital Popular da Universidade de Pequim foi de 89,3 por cento. Nos últimos 18 anos, a taxa global de sobrevivência ao cancro dos ovários foi de 54,7%, tendo todos atingido níveis avançados internacionais. As directrizes da NCCN recomendam que, para doentes de estádio IV com metástases distantes e doentes de estádio III com tumores grandes que são difíceis de conseguir uma redução satisfatória, pode ser obtido um diagnóstico histopatológico por laparoscopia ou aspiração com agulha fina, ou quando um oncologista ginecologista especializado com formação ginecológica tem uma elevada suspeita de cancro nos ovários e um diagnóstico citológico positivo por aspiração de ascite, vários cursos de quimioterapia, ou seja, quimioterapia neoadjuvante, devem ser administrados antes da aspiração inicial citoredução tumoral intermitente. A quimioterapia neoadjuvante pode reduzir a dificuldade da citoredução tumoral, melhorar a taxa de satisfação da cirurgia e reduzir em certa medida a morbilidade e mortalidade intra e pós-operatória, mas não prolonga a sobrevivência do paciente e resulta frequentemente numa maior incidência de resistência aos medicamentos e prolonga o tempo global de tratamento do paciente, resultando numa qualidade de vida reduzida. Portanto, a quimioterapia neoadjuvante não deve ser utilizada como o tratamento convencional de escolha para o cancro ovariano avançado. No entanto, a quimioterapia neoadjuvante parece prolongar a sobrevivência sem tumores em doentes idosos com mais de 70 anos de idade com cancro ovariano avançado. Se o cancro for detectado extensivamente implantado e metástase na cavidade pélvica e abdominal durante a citorização inicial do tumor, é difícil conseguir uma redução satisfatória do tumor, e um procedimento conhecido pelo autor como o "procedimento básico" pode ser realizado. Por outro lado, o local primário do tumor (ovário, trompa de Falópio ou peritoneal) pode ser identificado, o que facilita o diagnóstico e a avaliação do prognóstico. As directrizes da NCCN também declaram que em pacientes com doença de fase II-IV que tenham tido uma cirurgia inicial incompleta, a citoredução tumoral completa pode ser realizada após 3-6 cursos de quimioterapia, se a lesão residual for avaliada como não previsível. Aqui, embora as directrizes da NCCN não especifiquem o nome deste procedimento, deve ser semelhante no sentido de citoredução tumoral intermitente, tal como descrito pelo autor, e distintamente diferente da citoredução tumoral intermitente inicial realizada após quimioterapia neoadjuvante, tal como descrito acima. A primeira é claramente quimioterapia baseada num grau de redução de tumores, enquanto a segunda é quimioterapia baseada em biopsia ou mesmo diagnóstico citológico apenas, e as duas não são comparáveis. O primeiro, embora também faça parte da estratégia inicial de tratamento do cancro dos ovários, já se encontra no domínio da cirurgia secundária, enquanto o segundo ainda se encontra no domínio da cirurgia primária. Vale a pena notar que a capacidade da citoredução tumoral intermitente para prolongar a sobrevivência permanece controversa e não pode ser usada como tratamento de rotina para o cancro ovariano avançado. No entanto, o modelo de tratamento de cirurgia básica + quimioterapia + ctoredução tumoral intermitente pode ser utilizado como alternativa nos casos em que o cancro do ovário avançado é inesperadamente encontrado durante a cirurgia, e onde a patologia congelada não está disponível, ou onde a redução tumoral satisfatória não está disponível, dando ao paciente a oportunidade de ser transferido para um hospital de nível superior para cirurgia padronizada. Isto é de grande importância clínica hoje em dia, quando o padrão geral da cirurgia do cancro dos ovários na China ainda está longe do padrão da Europa e dos Estados Unidos. Quimioterapia para o cancro ovariano avançado A quimioterapia é o tratamento adjuvante mais importante para o cancro ovariano avançado. Na edição chinesa de 2011 das directrizes NCCN, são recomendados quatro regimes de quimioterapia preferidos para o cancro do epitélio ovariano, nomeadamente paclitaxel + cisplatina, paclitaxel + carboplatina, docetaxel + carboplatina, e terapia semanal com paclitaxel, todos eles provas de classe I. Estes quatro regimes, com eficácia essencialmente semelhante, são todos provas de Classe I, mas por efeitos secundários e razões práticas, a primeira escolha actualmente aceite continua a ser o regime mensal de paclitaxel + carboplatina (TC), ou seja, o regime 2. Este regime provoca menos e mais suaves reacções tóxicas agudas à quimioterapia. A principal toxicidade dose-limitante é hematológica, tal como a redução de plaquetas de grau III/IV, e a aplicação atempada de fármacos leucócitos e de aumento de plaquetas pode controlar eficazmente tais efeitos secundários. O regime paclitaxel + cisplatina (TP), embora tão eficaz como o TC, está associado a uma adesão deficiente do paciente devido a reacções tóxicas agudas mais graves, tais como náuseas e vómitos e uma incidência elevada de efeitos secundários irreversíveis, tais como neurotoxicidade periférica grave. O regime docetaxel + carboplatina tem uma resposta de toxicidade hematológica mais severa do que o regime TC, mas é geralmente utilizado mais frequentemente em pacientes mais propensos à neurotoxicidade, como a diabetes, devido à neurotoxicidade periférica mais suave do docetaxel. O regime 4, o regime semanal TC, tem actualmente uma aplicação limitada devido à quimioterapia semanal, o que entra em conflito com a nossa actual política de quimioterapia que exige frequentemente hospitalização e reembolso pelo seguro de saúde. As provas da combinação de outros análogos de platina, tais como oxalato de platina, nedaplatina e leuprolide com paclitaxel como tratamento de primeira linha, são actualmente insuficientes e não devem ser utilizadas como regime preferido por enquanto. Do mesmo modo, a combinação de outras classes de paclitaxel, tais como paclitaxel lipossomal e paclitaxel albumina, com paclitaxel platina não é rotineiramente preferida. Contudo, os pacientes devem ser encorajados a participar em ensaios clínicos formais bem concebidos. Tratamento do cancro recorrente dos ovários Uma vez que o cancro dos ovários se tenha repetido, o tratamento é extremamente difícil. O tratamento do cancro recorrente dos ovários difere do tratamento primário, sendo a quimioterapia frequentemente a primeira escolha, seguida de cirurgia. No entanto, a edição de 2011 das directrizes NCCN sublinha que, para os doentes sensíveis à platina (remissão completa durante mais de 6 meses) com cancro de ovário recorrente, o primeiro passo deve ser avaliar se a cirurgia ainda é apropriada e que a citoredução de tumores secundários deve ter prioridade para os doentes que são adequados para cirurgia. Como os medicamentos de quimioterapia matam sempre as células cancerosas numa certa proporção, é teoricamente impossível matar completamente as células cancerosas, mesmo que a quimioterapia seja eficaz. A única forma de controlar o tumor na sua raiz é removê-lo cirurgicamente. A avaliação mais importante da citoredução de tumores secundários é se o tumor pode ser removido de forma limpa. Alguns estudos relataram que a redução de células tumorais secundárias para o cancro recorrente dos ovários tem um valor limitado se não for possível obter nenhum resíduo visual. Por conseguinte, a chave para a cirurgia secundária do cancro recorrente dos ovários é a avaliação pré-operatória, que requer um especialista mais experiente em cancro dos ovários para realizar. Este tipo de cirurgia é também de considerável complexidade e risco e requer frequentemente a colaboração de equipas cirúrgicas de diferentes departamentos para ser concluído com sucesso. Se for tecnicamente difícil de conseguir, é melhor não se aventurar numa cirurgia secundária, pois isto não só tornará difícil alcançar o objectivo do tratamento, como também tornará o tratamento subsequente desnecessariamente difícil. O cancro recorrente dos ovários resistente à platina (remissão completa inferior a 6 meses) já não é geralmente adequado para cirurgia, excepto em alguns casos excepcionais. A taxa de satisfação para a redução de células tumorais secundárias no cancro recorrente dos ovários no nosso centro é de 80%. Os regimes combinados de quimioterapia contendo platina, tais como TC, carboplatina + adriamicina lipossomal, cisplatina + topotecan, ainda são geralmente defendidos para a quimioterapia sensível do cancro do ovário recorrente. Para o cancro recorrente dos ovários resistente aos medicamentos, a quimioterapia de agente único não platinado, como a periterapia topotecan e a periterapia gemcitabina, é a base da quimioterapia, com a vantagem comum de não haver toxicidade acumulada. Se estes pacientes forem capazes de conseguir algum controlo dos seus tumores e manter um intervalo de tratamento sem platina de >1 ano, é possível inverter a resistência da platina. Normalmente, quanto maior for o intervalo sem platina, maior será a proporção de re-sensibilização da platina, e neste momento ainda é possível obter um bom resultado com a quimioterapia combinada à base de platina novamente. De notar o grupo de pacientes com recaídas entre 6-12 meses em remissão completa, que foi classificado como uma recaída parcialmente sensível nas edições de 2009 e 2010 das directrizes NCCN e removido na edição de 2011, provavelmente porque a resposta de gestão adequada para este grupo de pacientes não é conhecida. No entanto, o prognóstico deste grupo de pacientes está entre sensível e resistente, e o nosso próprio estudo sugere que ainda pode ser necessário tratá-los de forma diferente, e que a estratégia de gestão deve estar mais próxima da do grupo resistente. As cápsulas orais VP16 têm um lugar especial na quimioterapia do cancro recorrente dos ovários. Apesar da sua eficácia, este medicamento não deve geralmente ser utilizado demasiado cedo devido aos seus efeitos secundários indutores de leucemia. Estudos concluíram que mesmo no cancro dos ovários em fase inicial, uma vez recorrido, o prognóstico é tão mau como no cancro dos ovários avançado; embora a maioria dos cancros dos ovários recorrentes não tenha qualquer hipótese de cura, é possível alcançar uma vida prolongada, ou uma sobrevivência a longo prazo com tumor, através de um tratamento padronizado. Por conseguinte, o tratamento do cancro recorrente dos ovários deve preocupar-se em como controlar a progressão do tumor até certo ponto, mantendo ao mesmo tempo uma boa qualidade de vida para o doente na medida do possível. Em certa medida, a manutenção da qualidade de vida é o objectivo mais importante do tratamento nesta fase, e os cuidados paliativos têm um lugar importante na luta contra o tratamento cego sem ter em conta a qualidade de vida. Conclusão O tratamento normalizado do cancro dos ovários é crucial para o prognóstico. O cancro do ovário na fase inicial enfatiza a cirurgia de estadiamento abrangente, que pode preservar a fertilidade em pacientes jovens e férteis com tumores de fase I confinados a um ovário e de qualquer classificação. Para pacientes cujo estadiamento cirúrgico inicial é incompleto, a cirurgia de restabelecimento deve ser realizada antes de se iniciar a quimioterapia. Os pacientes com estadiamento patológico cirúrgico das fases IA e IB, com diferenciação elevada, não necessitam de quimioterapia; aqueles com diferenciação intermédia podem ser observados ou tratados com quimioterapia. Todos os pacientes com IC de fase, hipofracção, e tipos histopatológicos com mau prognóstico, tais como carcinoma celular claro e carcinosarcoma, devem ser tratados com quimioterapia durante 3-6 sessões. O tratamento cirúrgico deve ser preferido para o cancro ovariano avançado sempre que possível. A citorredução tumoral satisfatória é a base para um melhor resultado. A quimioterapia neoadjuvante não deve ser utilizada como opção de tratamento de rotina para o cancro ovariano avançado. O modelo de cirurgia básica + quimioterapia + citoredução tumoral intermitente tem alguma utilidade clínica. Paclitaxel + carboplatina é o regime de quimioterapia de primeira linha. O tratamento do cancro recorrente dos ovários coloca mais ênfase na individualização. Deve ser dada ênfase ao tratamento cirúrgico do cancro recorrente dos ovários, a escolha de regimes de quimioterapia de segunda e terceira linha deve ser planeada, e o tratamento deve ter em conta a qualidade de vida do doente.