A literatura sobre a síndrome do carcinoma do ovário de tamanho normal (NOCS) é esparsa. A expressão de CA125, Ber-EP4, Calretinin e CK7 em NOCS não foi relatada. Trinta e três casos de NOCS tratados no nosso hospital entre 1992 e 2002 com dados completos foram seleccionados para análise imuno-histoquímica.
1. materiais e métodos
1.1 Fonte de dados
Os dados clínicos de 33 casos de NOCS foram obtidos a partir dos registos médicos completos do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia do Quarto Hospital da Universidade Médica de Hebei, de Janeiro de 1992 a Dezembro de 2002. 839 casos de carcinoma epitelial do ovário tratados por cirurgia em 10 anos, dos quais 33 casos preenchiam os critérios diagnósticos de NOCS descritos por Hata et al [2] e as amostras de cera foram bem preservadas, incluindo o carcinoma epitelial primário do ovário (doravante referido como ovariano Houve 19 casos de carcinoma epitelial primário do ovário, 8 casos de carcinoma peritoneal seroso papilar extraovariano (EPSPC), e 6 casos de carcinoma metastático do ovário de órgão desconhecido. Dos 806 (839-33) casos de carcinoma epitelial comum dos ovários (doravante referido como cancro dos ovários) durante o mesmo período, 14 casos foram seleccionados aleatoriamente como controlos.
1,2 Métodos
As secções patológicas foram revistas de novo e o método de dupla ocultação foi utilizado para ler as secções. Para as mesmas secções, as secções com diagnóstico incoerente foram descartadas. A expressão CA125, calretinina proteica de ligação ao cálcio (abreviada como calretinina), queratina CK7 (abreviada como CK7) e antigénio epitelial Ber-EP4 (abreviado como Ber-EP4) foram detectados em 33 casos de NOCS e 14 casos de cancro dos ovários por ligação imuno-histoquímica com estreptavidina antibiotina e proteína peroxidase (método SP). o kit do método SP e Foram adquiridos anticorpos monoclonais anti-CA125 e CK7 do rato e anticorpo policlonal anti-calretinina humana do coelho à Beijing Zhongshan Biotechnology Co. e o anticorpo Ber-EP4 foi adquirido à DAKO. As instruções do kit foram rigorosamente seguidas. A coloração positiva para a proteína CA125 foi localizada na membrana celular e apareceu amarelo-acastanhada; a coloração positiva para a proteína Calretinina, CK7 e Ber-EP4 foi localizada no plasma celular e apareceu amarelo-acastanhada. Aqueles com menos de 5% de células positivas foram classificados como negativos, enquanto aqueles com mais ou igual a 5% de células positivas foram classificados como positivos.
1. 3 Tratamento estatístico O método de probabilidade exacta da tabela de quatro compartimentos do pacote estatístico SPSS 10.0 foi utilizado para as estatísticas.
2. resultados
2. 1 Características clínicas Idade 35-70 anos, idade média 54 anos. De acordo com a encenação FIGO 1986: 5 casos nas fases I-II e 28 casos nas fases III-IV.
2, 2 Características patológicas do NOCS
De acordo com os registos cirúrgicos originais, o diâmetro máximo de ambos os ovários não excedeu 4 cm, e a superfície era nodular com pequenas papilas ou organismos supérfluos semelhantes a couve-flor localmente visíveis. Observação microscópica: (1) Carcinoma primário do ovário: foram observados componentes do carcinoma no peritoneu e parênquima ovarianos, em arranjo glandular, papilar ou estriado, com células de tamanhos variáveis e heterogeneidade óbvia. (2) EPSPC: tumor invadiu o epitélio superficial do ovário sem infiltração mesenquimal em 5 casos; tumor invadiu o epitélio superficial do ovário e o mesênquima cortical por baixo dele, mas o tumor era inferior a 5 mm × 5 mm
2.3 Análise imuno-histoquímica de NOCS
No NOCS, a expressão de CA125 e Ber-EP4 foi mais elevada no carcinoma primário do ovário do que no EPSPC, e houve uma diferença significativa pelo método de probabilidade exacta da tabela de quatro compartimentos (P<0,01,P<0,05). A expressão de CA125, CK7, Calretinina e Ber-EP4 no carcinoma ovariano e no carcinoma primário do ovário não foi significativamente diferente (x2= 1.11, P>0.05)
3. discussão
3, 1 Critérios de diagnóstico e características clinicopatológicas do NOCS A definição de síndrome do cancro dos ovários de tamanho normal (NOCS) foi inicialmente proposta por Feuer et al [3] em 1989 (agora confusa nos relatórios domésticos) e é caracterizada pela presença de focos de cancro difusos nas cavidades pélvicas e abdominais com ovários de tamanho normal bilateralmente, e/ou pequenos grânulos na sua superfície. Existem quatro tipos de origem de tecidos, nomeadamente (1) o carcinoma primário do ovário. (2) EPSPC. (3) Carcinoma metástático de um órgão desconhecido. (4) Mesotelioma maligno do peritoneu. A maioria dos estudiosos utiliza actualmente os critérios de diagnóstico de Hata et al. para NOCS: (1) Focos cancerosos extensos na cavidade abdominal com ovários bilaterais de tamanho normal com ou sem crescimento supérfluo nas suas superfícies são encontrados por exploração aberta. (2) Exame anatomopatológico pós-operatório dos ovários para carcinoma primário ou carcinoma metastático de um órgão desconhecido. (3) Não são encontrados outros focos primários em imagens pré-operatórias e exploração cirúrgica. (4) Nenhuma quimioterapia pré-operatória ou tratamento de radiação para doenças dos ovários, e nenhuma cirurgia recente envolvendo os ovários.
Os critérios diagnósticos do Grupo Americano de Oncologia Ginecológica (GOG) para EPSPC são: (1) tamanho normal de ambos os ovários; (2) lesões extra-ovarianas maiores que as que invadem a superfície ovariana; (3) exame microscópico com um dos seguintes: (1) nenhuma lesão presente nos ovários; (2) tumor que invade o epitélio da superfície ovariana sem infiltração intersticial; (3) tumor que invade o epitélio da superfície ovariana e o interstício cortical subjacente, mas o tumor é inferior a 5mm x 5mm. (4) O tipo patológico e as características citológicas do tumor devem ser semelhantes ou consistentes com as do adenocarcinoma cístico plasmocitóide ovariano, independentemente do grau de diferenciação patológica. No nosso grupo, houve 15 casos de EPSPC que preencheram os critérios diagnósticos acima referidos. A idade dos pacientes na menarca era mais precoce do que a do carcinoma primário do ovário, e a taxa de sobrevivência e incidência de ascite durante três anos foi basicamente a mesma do carcinoma primário do ovário, e os dois não eram facilmente distinguíveis um do outro em termos de sintomas e manifestações clínicas, e a eficácia da quimioterapia era semelhante à do carcinoma primário do ovário.
3,2 3 Marcadores moleculares de NOCS
CA125 (The Mullerianmarker) é uma glicoproteína de elevado peso molecular reconhecida pelo anticorpo monoclonal OC125 com um peso molecular de 200 kDa, que é um biomarcador amplamente utilizado no cancro dos ovários e não é expresso em células ovarianas normais. Ber-EP4 (EpithelialAntigen), um antigénio de membrana epitelial derivado da linha de células do carcinoma tímico MDF-7, é um forte marcador positivo para o cancro e foi recentemente reportado[23] para exibir .95% de sensibilidade e 91% de especificidade no carcinoma papilífero do plasma ovariano. Portanto, CA125 e Ber-EP4 foram seleccionados como marcadores tumorais para detectar a sua expressão no NOCS, e a expressão no cancro primário dos ovários foi comparada com a do cancro normal dos ovários. Os resultados mostraram que o CA125 foi expresso de forma semelhante tanto no NOCS como no cancro comum dos ovários, pelo que pode ser utilizado como um indicador útil para o diagnóstico pré-operatório e monitorização pós-operatória de doentes com NOCS. de especificidade, que era basicamente a mesma que foi relatada na literatura [23]. CK7 (Cytokeratin7) é uma citoceratina básica extraída da linha de células humanas OTN11 do cancro do ovário com um peso molecular de 54 kDa e um ponto isoeléctrico de PH6.0. CK7 tem uma grande afinidade pelo cancro primário dos ovários e é positivo em 100% dos casos, enquanto os cancros dos ovários metástases a partir do intestino são negativos. Por conseguinte, CK7 foi seleccionado como marcador tumoral para detectar a sua expressão em NOCS. Os resultados mostraram que o CK7 foi positivo em 19 casos de cancro primário dos ovários e 2 de 6 casos de metástases ovarianas de órgãos desconhecidos (Fig12), enquanto os resultados do seguimento mostraram que estes 2 pacientes acabaram por morrer de cancro gástrico, mas ambos foram negativos para o CA125 (Fi13). Por conseguinte, existem duas possibilidades para um resultado positivo do CK7: (1) cancro primário dos ovários. (2) Carcinoma metástático do ovário de origem gástrica. Neste caso, um CA125 positivo apoiaria o carcinoma primário do ovário e um CA125 negativo apoiaria o carcinoma metastásico do ovário de origem gástrica. Segundo a literatura [29], não é geralmente fácil diferenciar patologicamente se os tumores ovarianos são primários ou metastáticos, especialmente os originários do tracto gastrointestinal e da mama. Ao detectar a expressão da proteína CK7 nos tecidos, combinada com os resultados do teste CA125, pode ser feita uma diferenciação preliminar entre o cancro primário dos ovários e o cancro metastático dos ovários em NOCS, especialmente o cancro metastático de origem gastrointestinal, fornecendo assim informação para a selecção de agentes quimioterápicos específicos após a cirurgia.
A calretinina é uma proteína de ligação ao cálcio com um peso molecular de 29 kDa e é principalmente expressa no sistema nervoso e, em menor grau, nos tecidos não neurais Doglioni et al [30] reportaram que a calretinina é 100% sensível e 90% específica para o mesotelioma maligno Attanoos [23] também concluíram que a calretinina é uma proteína altamente marcador específico e sensível para o mesotelioma maligno. Uma vez que o EPSPC tem a mesma origem que o mesotelioma peritoneal maligno, a Calretinina foi seleccionada como marcador tumoral para detectar a sua expressão no EPSPC e comparada com a do carcinoma primário dos ovários, mostrando que a Calretinina mostrou 62,5% de sensibilidade e 66,6% de especificidade no EPSPC. Não houve diferença significativa na expressão de Calretinina no carcinoma primário dos ovários e EPSPC. Isto mostra que embora a calretinina seja altamente sensível no mesotelioma maligno, não serve como um marcador específico para o EPSPC e não distingue o carcinoma primário dos ovários do EPSPC.
Os marcadores moleculares de NOCS Ber-EP4 foram relatados[7] como apresentando 95% de sensibilidade e 91% de especificidade no carcinoma papilífero plasmocítico ovariano. Os resultados deste estudo mostraram uma expressão semelhante de CA125 em NOCS e carcinoma ovariano.
Ber-EP4 mostrou 89,5% de sensibilidade e 92,9% de especificidade no carcinoma primário dos ovários e 83,3% de especificidade tanto no carcinoma primário dos ovários como no carcinoma dos ovários. takekawa et al[8] não encontraram diferença na expressão de Queratina, EMA, Vimentina e PCNA no NOCS e no carcinoma dos ovários. Tanto o carcinoma primário do ovário como o cancro dos ovários mostraram ascite, metástases de implantação extensiva nas cavidades pélvica e abdominal e essencialmente a mesma expressão de marcadores moleculares, mas houve uma diferença significativa no volume do tumor entre os dois, possivelmente devido a alterações genéticas intrínsecas [8]. Os resultados do estudo mostraram que a expressão de CA125 e Ber-EP4 no EPSPC era significativamente inferior à do cancro primário dos ovários, ou seja, ambos CA125 e Ber-EP4 positivos eram mais susceptíveis de ser cancro primário dos ovários. O carcinoma primário do ovário e o EPSPC são dois tipos diferentes de tumores, mas os seus tipos histológicos, características citológicas e comportamento tumoral são semelhantes, e a sua apresentação clínica não é facilmente distinguível.
CK7 tem uma grande afinidade pelo carcinoma primário do ovário, sendo 100% positivo, enquanto todos os cancros ovarianos metastasisados a partir do intestino são negativos[9] . Resultados do estudo.
Todos os 19 casos de carcinoma primário dos ovários foram positivos para CK7 e 2 de 6 casos de carcinoma metastático dos ovários de órgão desconhecido foram positivos para CK7, enquanto os resultados do seguimento destes 2 pacientes que acabaram por morrer de cancro gástrico foram negativos para CA125, portanto, há duas possibilidades de resultados positivos para CK7: (1) carcinoma primário de origem ovariana. (2) Carcinoma metástático do ovário de origem gástrica. Neste caso, um CA125 positivo apoiaria o cancro primário dos ovários e um CA125 negativo apoiaria o cancro metastático dos ovários de origem gástrica, fornecendo assim informação valiosa para a selecção de agentes quimioterápicos específicos após a cirurgia.Attanoos et al[7] concluíram que a calretinina é um marcador altamente específico e sensível para o mesotelioma maligno.EPSPC tem a mesma origem que o mesotelioma maligno peritoneal, mas o estudo Os resultados mostraram que a calretinina demonstrou 62,5% de sensibilidade e 66,6% de especificidade no EPSPC, e não houve diferença significativa na expressão da calretinina entre o carcinoma primário dos ovários e o EPSPC, indicando assim que não serve como marcador específico para o EPSPC e não distingue o carcinoma primário dos ovários do EPSPC.