Leucemia é uma malignidade hematopoiética com uma taxa de mortalidade muito elevada. O principal tratamento é actualmente a quimioterapia com fármacos citotóxicos combinada com transplante de células estaminais hematopoiéticas, o que melhorou a sobrevivência de alguns pacientes mas a maioria ainda enfrenta o risco de recaída e tratamento refractário, com efeitos adversos tais como infecções graves e hemorragias acompanhando quase todas as sessões de quimioterapia.
Terapia orientada, é uma forma de tratamento que visa um local oncogénico bem definido (o local pode ser uma molécula de proteína dentro de uma célula tumoral ou um fragmento de gene) a nível celular ou molecular. Os principais tipos de terapia orientada para a leucemia nesta fase são:
Fármacos de mutação genética alvo
inibidores de FLT-3
FLT-3 desempenha um papel fundamental na hematopoiese. Os doentes com leucemia mieloblástica aguda (LMA) têm uma elevada taxa de mutações do gene FLT-3 e podem ser divididos em 2 tipos, incluindo ITD e TKD, tendo o tipo de ITD um prognóstico fraco.
Drogas visando o FLT3-ITD incluem:
- >forte>midostaurina (midostaurina): um inibidor oral multi-target FLT3-ITD que não tem efeito sobre as mutações do gene FLT3-TKD.
- >forte>Sorafenib>/forte>: Aprovado pela FDA para o tratamento do carcinoma metastático de células renais e do carcinoma hepatocelular avançado, também inibindo o FLT3-ITD, VEGFR, KIT e RETr9, entre outros.
- > forte>Quizartinib: Um agente alvo FLT3-ITD de segunda geração com maior selectividade e afinidade para o FLT3.
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Inibidor da mutação do gene isocitrato desidrogenase
O gene isocitrato desidrogenase (IDH) é uma família de enzimas essenciais no metabolismo celular normal. As mutações IDH representam cerca de 15%-30% da LMA e são classificadas como IDHl e IDH2.
forte>Ivosidenib (AG-120) é um inibidor das mutações IDHl, e
Terapia orientada do caminho de sinalização do JAK-STAT
>forte>Ruxolitinib é um inibidor de JAK1/JAK2 pequena molécula quinase que é também bastante eficaz em doentes com leucemia com a mutação JAK2-V617F.
Drogas visando genes de fusão
Patientes com leucemia mielóide crónica ou cromossoma de Filadélfia (Ph) – leucemia linfoblástica aguda positiva com um gene de fusão BCR-ABL pode ser tratada oralmente com inibidores de tirosina quinase, incluindo
Novos pequenos fármacos com moléculas-alvo
- >forte>Antagonistas do linfocitoma 2 (BCL2): A família BCL2 é a principal proteína anti-apoptótica.
venetoclax é o principal antagonista altamente selectivo do BCL2 no uso clínico, e os ensaios clínicos de fase III estão em curso em combinação com quimioterapia para AML. - >forte>Cytokine-receptor-mediado terapias específicas: por exemplo, aprovado pela FDA
DAB486-IL-2 para o tratamento de IL-2R em malignidades hematológicas refractárias avançadas.
Inibidores de moléculas reguladoras epigenéticas
Muitas mutações associadas à AML afectam factores de transcrição a jusante ou importantes elementos reguladores epigenéticos. As enzimas modificadoras epigenéticas podem ser alvos terapêuticos potenciais para LMA refratária devido à sua estrutura conservada e subunidades catalíticas.
- >forte>Inibidores de enzimas de metilação: Muitos oncogenes são altamente metilados e inactivados em doentes com leucemia. Tanto <é forte>dexitabina, que visa as enzimas de metilação do ADN, como <é forte>azacitidina, que visa o ADN/RNA, têm demonstrado ser eficazes na melhoria da sobrevivência média dos pacientes.
- >forte>Proteína de bloqueio do tipo silenciamento térmico>forte>inibidor (inibidor DOT1L):
EPZ-5676 é um inibidor da metiltransferase histone DOT1L altamente direccionado, 37.000 vezes mais selectivo do que outras metiltransferases, e está em ensaios clínicos. Está em ensaios clínicos. - >forte>Diacetylases>forte>>inibidores (inibidores HDACs): Os inibidores HDAC podem causar paragem do ciclo, inibição do crescimento ou apoptose nas células de leucemia. Tanto o estrangeiro
Vorinostat como o nosso próprio cidabendiamine têm sido eficazes em doentes com leucemia.
Terapia orientada para a IMUNE
- > forte>Gituzumab ozomicina (GO): é um anticorpo analógico anti-CD33 construído com uma inserção de ADN na carboxina antibiótica como carga útil. É usado principalmente para o tratamento da LMA de adultos com LMA CD 33+ recentemente diagnosticada e para o tratamento da LMA CD33+ recaída/refractária em adultos e crianças a partir dos 2 anos de idade. GO pode ser usado em combinação com eritromicina e citarabina para o tratamento da LMA de adultos recentemente diagnosticada e como monoterapia para o tratamento da LMA de adultos primários e pediátricos.
- > forte>SGN-CD33A: Um fármaco acoplado que visa os anticorpos monoclonais CD33 que induzem a morte celular por ligação cruzada do ADN e divisão celular bloqueadora, utilizado em ensaios clínicos relacionados com a leucemia.
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CAR-T terapia
Nos últimos anos, as estratégias terapêuticas com células T têm obtido progressos significativos no tratamento da leucemia linfoblástica aguda, com o advento da CAR-T tornando possível a cura da leucemia, mas com o aparecimento de uma série de efeitos adversos que ocorrem durante o tratamento, incluindo principalmente a toxicidade alvo/de-tumor, a síndrome de libertação de citocinas e as mutações genéticas.
Com o desenvolvimento da imunologia, citogenética, genética molecular e biologia molecular, a investigação de terapias orientadas para a leucemia é promissora e estão a surgir novos medicamentos com uma eficácia inconsistente em diferentes populações. O uso racional destes medicamentos específicos promete novos avanços e um tratamento individualizado e mais preciso.