A resistência aos medicamentos é uma barreira importante para a eficácia do tratamento do vírus anti-hepatite B com análogos nucleósidos (ácidos). Quando os análogos de nucleósidos são utilizados para tratamento a longo prazo, a resistência aos fármacos é mais comum. A resistência aos medicamentos não só pode resultar na perda dos benefícios terapêuticos alcançados (por exemplo, melhoria histológica), como também pode levar a uma deterioração dramática da doença hepática e da progressão da doença (por exemplo, surto de hepatite, descompensação hepática, falência hepática, etc.). Vários estudos demonstraram que a incidência de cirrose e cancro do fígado é significativamente mais elevada em doentes resistentes aos medicamentos do que em doentes não resistentes aos medicamentos. A resistência cruzada e multirresistência aos medicamentos tornará o tratamento subsequente mais difícil e limitará as opções de retratamento.