1. tratamento de primeira linha para o NSCLC avançado na era da terapia orientada Professor Tony Mok da Universidade Chinesa de Hong Kong, o investigador principal do estudo IPASS, reviu a evolução do tratamento de primeira linha para o cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC). Desde meados da década de 1990, houve enormes avanços no tratamento de primeira linha do NSCLC e hoje os últimos valores de sobrevivência sem progressão (PFS) no estudo IPASS são comparáveis aos da sobrevivência global (OS) alcançada apenas com a quimioterapia em 1995. Com a publicação de estudos como o IPASS, FLEX e JMDB, as opções de tratamento de primeira linha para o NSCLC foram grandemente enriquecidas em apenas alguns anos. Chen Huiguo, Departamento de Cirurgia Torácica, Terceiro Hospital Filiado da Universidade de Sun Yat-sen Entre a história do tratamento de primeira linha para NSCLC, o estudo ECOG4599 publicado em 2005 foi marcante: o SO do NSCLC avançado excedeu 12 meses pela primeira vez após a adição de bevacizumab à quimioterapia de primeira linha com duas drogas contendo platina, inaugurando a era do tratamento direccionado de primeira linha para o cancro do pulmão. No entanto, há uma série de condições que tornam bevacizumab impróprio, com pacientes idosos, pacientes com cancro escamoso, e aqueles com hemoptise ou metástases cerebrais em maior risco de usar o fármaco. As razões para a falta de extensão significativa do OS com bevacizumab no estudo da AVAiL também continuam por esclarecer. Com a descoberta dos inibidores de tirosina quinase receptores do factor de crescimento epidérmico (EGFR-TKI), tais como o gefitinibe no tratamento do cancro do pulmão de segunda e terceira linha, a sua utilização começou a expandir-se para a terapia de primeira linha. Contudo, nos anos iniciais, estudos como INTACT e TRIBUTE, realizados com EGFR-TKI em combinação com regimes de quimioterapia de primeira linha, não conseguiram demonstrar um benefício de sobrevivência, fazendo com que a comunidade oncológica se voltasse para terapias orientadas de primeira linha para uma população superior. Nos últimos anos, um número crescente de estudos confirmou que o estatuto mutacional do EGFR é um determinante chave da eficácia da terapia de primeira linha EGFR-TKI, e que grupos como o adenocarcinoma, não-fumadores, mulheres e asiáticos têm taxas mais elevadas de mutações EGFR e são populações superiores para a terapia de primeira linha EGFR-TKI. Em 2008, a publicação do estudo IPASS marcou um novo capítulo no tratamento de primeira linha do NSCLC com gefitinibe: na população de doentes asiáticos não fumadores com adenocarcinoma, a monoterapia com gefitinibe reduziu o risco de progressão da doença em doentes com NSCLC avançado em 26% em comparação com a quimioterapia com paclitaxel + carboplatina (PC), e reduziu significativamente os eventos adversos hematológicos enquanto A análise estratificada mostrou que o estado de mutação EGFR determinou a eficácia de primeira linha do gefitinib: os pacientes com mutação positiva tinham uma taxa de remissão objectiva (ORR) de 71% com gefitinib, significativamente superior aos 47% com quimioterapia PC (p<0,0001), e uma redução de 52% no risco de progressão da doença, enquanto os pacientes com mutação negativa tinham uma PFS e ORR significativamente piores do que a quimioterapia PC (Figura 1). Estratificámos a população de doentes IPASS de acordo com as características demográficas e clínicas, com taxas de mutação de EGFR tão altas como 47% a 69% em subgrupos, sugerindo que este grupo (não fumadores ou fumadores leves, asiáticos, adenocarcinoma) representa uma população superior para a terapia EGFR-TKI. Dado que o PFS no tratamento de primeira linha reflecte o benefício terapêutico de novas terapias de uma forma mais atempada do que o OS e não está sujeito a preconceitos de estudo devido ao desequilíbrio no tratamento subsequente, o PFS é agora um parâmetro de estudo aceitável em várias áreas oncológicas. O IPASS prolonga o PFS naquelas com mutações EGFR, um resultado que tem o potencial de alterar o quadro do tratamento de primeira linha no NSCLC avançado. O Professor Mo Shujin concluiu que o gefitinib prolongou significativamente o PFS em comparação com a quimioterapia em pacientes com mutações EGFR no estudo IPASS, melhorando significativamente a segurança e a qualidade de vida dos pacientes, e espera-se que se torne um novo padrão de cuidados para o tratamento de primeira linha de pacientes com mutações EGFR positivas; quando o estado de mutação é desconhecido, o tratamento de primeira linha com EGFR-TKI numa população predominantemente baseada em características demográficas e clínicas também tem um elevado probabilidade de benefício. Para aqueles com EGFR do tipo selvagem ou com características clínicas não dominantes, o tratamento de primeira linha com EGFR-TKI como terapia de manutenção, quimioterapia sequencial, ou anticorpo monoclonal anti-EGFR em combinação com quimioterapia também mostrou algum sucesso. No futuro, espera-se que o tratamento individualizado estabeleça o padrão de tratamento de primeira linha para pacientes NSCLC com uma variedade de características diferentes. Nota do blogger: A eficiência do tratamento com gefitinibe em doentes do tipo selvagem EGFR (1,1%) foi significativamente inferior à do grupo de doentes com mutações EGFR tratados com gefitinibe (71,2%), e também inferior à do grupo de quimioterapia (47,3% e 23,5%). 2. reconhecimento e reflexão sobre o tratamento de primeira linha EGFR-TKI de NSCLC avançado em grande escala Estudos clínicos de fase III e metanálises afirmaram o lugar do TKI no tratamento de segunda e terceira linha de NSCLC avançado [9-11], com eficácia semelhante e ligeiramente superior e uma relação benefício-risco mais favorável em comparação com o medicamento padrão de quimioterapia de segunda linha docetaxel TKI em combinação com quimioterapia de fase III As possíveis explicações para os resultados clínicos negativos são potenciais efeitos antagónicos entre a TKI e os agentes quimioterápicos citotóxicos, uma vez que a TKI impede a proliferação celular na fase G1 e bloqueia a entrada de células nas fases S e M, que são críticas para a eficácia dos agentes quimioterápicos. Em conclusão, os estudos clínicos disponíveis não são suficientes para concluir que as combinações sequenciais de TKI e quimioterapia são apropriadas; o uso rotineiro de combinações sequenciais de quimioterapia e TKI não é recomendado em populações não seleccionadas, excepto em ensaios clínicos. Embora, os três estudos publicados sobre a terapia de manutenção TKI tenham todos resultado em PFS melhorada e, em alguns casos, até em OS prolongada, há ainda algumas questões a serem abordadas sobre se a terapia de manutenção TKI pode tornar-se um novo paradigma de tratamento clínico. Existe algum benefício de sobrevivência da terapia de manutenção em comparação com o mesmo fármaco utilizado na terapia de segunda linha? Irá melhorar a qualidade de vida e os sintomas dos pacientes enquanto prolonga a PFS? Os benefícios da terapia de manutenção valem o aumento correspondente dos custos de tratamento e dos efeitos adversos? Uma análise mais aprofundada destes estudos de manutenção mostrou que alguns subgrupos têm o maior benefício, pelo que há necessidade de explorar mais profundamente os grupos mais apropriados para a terapia de manutenção TKI, e a individualização continua a ser o caminho a seguir para a terapia de manutenção TKI. As mutações EGFR são um forte preditor de benefícios (PFS, ORR) no NSCLC avançado tratado com gefitinibe na primeira linha, e este resultado pode ser alargado ao erlotinibe e às populações fora da Ásia; contudo, para aqueles com estatuto de mutação desconhecido, para citar o Professor Simon do Fox Chase Cancer Centre, EUA, "a quimioterapia deve ser preferida na primeira linha". "Os resultados do estudo IPASS irão alterar a paisagem do tratamento de primeira linha para o NSCLC avançado e são um marco histórico. Os resultados dos ensaios clínicos existentes não apoiam uma preferência de primeira linha pelo EGFR-TKI em doentes não seleccionados com uma pontuação PS ≥2. As primeiras análises correlacionais de ensaios clínicos sugeriram que a eficácia do TKI está associada a certas características clínicas do NSCLC, e estes preditores da eficácia do tratamento incluem a mulher, a etnia asiática, a ausência de história de tabagismo, adenocarcinoma e o tipo de componente do carcinoma broncoalveolar (BAC). Os níveis de expressão da proteína EGFR não são considerados significativamente correlacionados com a eficácia do TKI [23]. Em contraste, o número de cópia genética do EGFR pode ser um preditor válido da eficácia do TKI Vários estudos relataram que duas mutações sensíveis, exon 19 de eliminação e exon 21 de mutação errónea, estão fortemente associadas à eficácia do EGFR-TKI, e esta descoberta é o evento molecular mais significativo no tratamento contemporâneo do cancro do pulmão. As mutações sensíveis ao EGFR são o preditor biológico mais central da eficácia da TKI No tratamento de primeira linha do NSCLC avançado, os resultados do estudo de fase III do FAST-ACT são de esperar, excepto na população não fumadora, onde a quimioterapia combinada simultânea ou sequencial com EGFR-TKI não é suportada. A terapia de manutenção com TKI oferece benefícios definitivos a uma vasta gama de pacientes, e se se tornará um novo paradigma de tratamento clínico continua por ver. Levará tempo. Em pacientes com mutações EGFR, o tratamento mais apropriado ainda não foi determinado, mas com base nos dados fornecidos pelo IPASS, a utilização de TKI em primeira linha é apropriada; é de notar que estes pacientes podem ter maiores benefícios em receber TKI em combinação com quimioterapia padrão (com ou sem bevacizumab). A TKI não deve ser usada rotineiramente na primeira linha em doentes idosos não seleccionados ou com pontuação baixa. As mutações sensíveis ao EGFR são preditores válidos da TKI, enquanto que as mutações KRAS podem ser contra-indicadores da terapia TKI, e a terapia orientada por genótipos será o caminho a seguir. 3. tratamento de primeira linha do NSCLC Gefitinib avançado com gefitinib significativamente superior ao da quimioterapia convencional Depois de "acender" o Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) em Setembro deste ano, o estudo IPASS foi apresentado no fórum e reacendeu o entusiasmo pelo tratamento de primeira linha do NSCLC avançado com gefitinib. Segundo o investigador principal, Professor Mok Shu Kam da Universidade chinesa de Hong Kong, 1217 pacientes com NSCLC de fase IIIB/IV na Ásia foram aleatorizados para receber tratamento de primeira linha com gefitinibe (609 pacientes) ou carboplatina + paclitaxel (CP) neste estudo clínico aberto aleatório de fase III. Com 22 meses de seguimento, a sobrevivência sem progressão (PFS) foi significativamente melhor no grupo gefitinib do que no grupo CP [hazard ratio (HR) 0,741, p<0,0001]. Além disso, a taxa efectiva objectiva (TOR) foi significativamente mais elevada no grupo gefitinibe do que no grupo CP (43,0% contra 32,2%, P=0,0001), com melhor tolerabilidade e uma qualidade de vida significativamente melhor. O SO no grupo gefitinib foi semelhante ao do grupo CP, mas o tratamento de seguimento em ambos os grupos pode ter afectado a sobrevivência do paciente e está em curso um seguimento adicional. Como inibidor do factor de crescimento epidérmico do receptor da tirosina quinase (EGFR-TKI), o gefitinibe deve ser utilizado como critério de selecção de doentes para o tratamento de primeira linha de NSCLC avançado usando os resultados dos testes de mutação EGFR, uma vez que o PFS foi melhor com gefitinibe do que com PC na população de mutação EGFR e vice-versa na população sem mutação. Contudo, o Prof. Mo salientou que uma das implicações importantes do IPASS é que o estudo mostra que o EGFR-TKI ainda pode ser utilizado com segurança como terapia de primeira linha num grupo de pacientes clinicamente seleccionados com mutações EGFR desconhecidas ou indetectáveis, uma vez que a taxa de mutação EGFR nesta população é superior a 60%. 4) A EGFR-TKI pode substituir a quimioterapia na área de tratamento de primeira linha? Como mencionado anteriormente, nenhum dos estudos da EGFR-TKI em combinação com quimioterapia de primeira linha produziu resultados positivos, e a comunidade oncológica voltou a sua atenção para a monoterapia de primeira linha com EGFR-TKI guiada por características clínicas e marcadores moleculares. O estudo IPASS, publicado em 2008 com isto em mente, gerou uma enorme resposta da comunidade do cancro do pulmão. O estudo incluiu mais de 1200 pacientes não fumadores ou ligeiramente fumadores de adenocarcinoma asiáticos aleatorizados para tratamento de primeira linha com o regime de PC ou gefitinib. Intrigantemente, a sobrevivência sem progressão foi mais elevada no grupo de quimioterapia PC do que no grupo gefitinib durante os primeiros 6 meses do período de seguimento, enquanto as curvas PFS dos dois grupos atravessaram ao fim de 6 meses. A análise estratificada de marcadores moleculares mostrou que a quimioterapia PC teve uma eficácia semelhante em doentes do tipo selvagem EGFR e mutantes, enquanto que o gefitinib só mostrou uma vantagem sobre a quimioterapia ao atrasar a progressão da doença em doentes mutantes EGFR, enquanto que o grupo selvagem EGFR, que representa 40% dos doentes mensuráveis, recebeu em vez disso o tratamento de primeira linha com gefitinib, aumentando substancialmente o risco de progressão da doença. Por outro lado, as curvas do SO para o braço de quimioterapia do PC e terapia orientada de primeira linha sobrepuseram-se em grande parte, sem diferença significativa no SO mediano entre os dois. O estudo FIRST-SIGNAL, que utilizou um desenho semelhante, chegou a conclusões que eram largamente consistentes com o IPASS. Tanto o IPASS como o recente estudo FIRST-SIGNAL confirmam que o tratamento de primeira linha com EGFR-TKI numa população superior está associado a um risco acrescido de progressão da doença, apesar da vantagem global do PFS sobre o EGFR-TKI. A SO global obtida com EGFR-TKI ou quimioterapia era comparável, e não houve comparação clara entre as duas estratégias de tratamento de primeira linha. Além disso, um estudo publicado em 2008 mostrou que os pacientes com NSCLC avançado com uma pontuação de 2 no estado físico (PS) aleatorizados para tratamento de primeira linha com quimioterapia PC ou EGFR-TKI tinham uma OS mais curta no grupo alvo do que no grupo de quimioterapia (6 ou 6 meses versus 9 ou 7 meses, p=0,018). Este estudo sugere novamente que a escolha do tratamento de primeira linha EGFR-TKI para pacientes com estado de mutação EGFR desconhecido é mais ofuscante. Face à realidade clínica de que o estado de mutação EGFR é desconhecido na maioria dos pacientes tratados pela primeira vez, a quimioterapia continua a ser uma das opções que devem ser consideradas para o tratamento de primeira linha.