Os resultados dos ensaios clínicos têm sido controversos sobre se os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACEI) sozinhos ou os bloqueadores dos receptores de angiotensina (ARB) sozinhos ou ACEI combinados com a terapia ARB são preferíveis em doentes com doença renal crónica com proteinúria.
Uma nova meta-análise dos Drs. Piero Ruggenenti e Giuseppe Remuzzi, recentemente publicada no The Lancet, mostra que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (RAS) é o meio mais eficaz de prevenir o desenvolvimento de doença renal em fase terminal (DRGE) em doentes com diabetes e doença renal. A terapia combinada deve ser a ferramenta mais eficaz para a protecção renal se individualizada através de um ajustamento cuidadoso da dose.
Uma meta-análise de medicamentos anti-hipertensivos em doentes com diabetes mostrou que a combinação de ACEI e ARB ocupava o primeiro lugar na prevenção de DRES em 43.256 doentes com diabetes e doença renal, seguida apenas de ACEI e ARB. Esta análise mostrou que o benefício do tratamento era independente do controlo da tensão arterial e estava associado a melhorias na proteinúria.
Os bloqueadores dos canais de cálcio (CCB) não pareciam ter qualquer efeito protector renal, enquanto que os inibidores de renina estavam associados à progressão da doença renal. As análises comparativas mostraram uma mortalidade mais baixa com ACEIs (quer isoladamente ou em combinação com CCBs), ARBs ou diuréticos em comparação com inibidores não-RAS.
As evidências sugerem que a melhoria da sobrevivência dos doentes com medicamentos baseados em ACEI não é um mito. Dados anteriores de uma meta-análise da mesma população mostraram que os doentes diabéticos tratados com ACEI reduziram a mortalidade por todas as causas e a mortalidade cardiovascular.
Contudo, devido às conhecidas limitações das meta-análises de rede, os dados sobre os efeitos renoprotectores do bloqueio duplo RAS reacenderam o debate sobre o papel das combinações ACEI e ARB na prevenção e tratamento da nefropatia diabética.
A estratégia de tratamento combinado é mais eficaz na inibição do RAS do que os outros medicamentos utilizados isoladamente (mesmo na dose máxima recomendada). Como a progressão da doença renal é largamente mediada pela angiotensina II (AngII), o bloqueio duplo de RAS impede sinergicamente a produção e activação de AngII, e pode ser mais eficaz na redução da proteinúria e na prevenção ou mesmo na inversão da glomerulosclerose, lesão intersticial glomerular e danos tubulares.
Os benefícios do duplo bloqueio RAS nos seres humanos foram relatados pela primeira vez no estudo CALM. O estudo incluiu 199 pacientes com hipertensão, diabetes tipo 2 e microproteinúria, e 12 semanas de terapia combinada foi mais eficaz na redução da proteinúria em comparação com pacientes tratados apenas com candesartan ou lenopril.
Muitos estudos subsequentes descobriram que em doentes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 com microalbuminúria ou proteinúria maciça, a combinação de ACEI e ARB tem um efeito mais forte de diminuição da proteinúria do que apenas o tratamento com ACEI ou ARB. Como a redução da proteinúria está associada a eventos renais e cardiovasculares mais baixos, o excelente efeito de redução da proteinúria do bloqueio duplo do EAR traduzir-se-á, espera-se, numa protecção renal e cardiovascular eficaz a longo prazo, particularmente em doentes com nefropatia diabética.
Estas expectativas foram desafiadas pelo estudo VA NEPHRON D, um ensaio controlado aleatório comparando a terapia combinada (ACEI lenopril e ARB losartan) com o losartan sozinho em 1448 pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia explícita.
Infelizmente, este estudo foi interrompido prematuramente por razões de segurança e não-valor, levando muitos diabetologistas e nefrologistas a abandonar a estratégia do duplo bloqueio RAS, classificando-a como uma intervenção prejudicial para os doentes diabéticos. Mesmo as entidades reguladoras médicas (como o Comité Europeu de Medicamentos) não reconheceram o novo papel protector da dupla terapia para os SIRD, limitando a combinação de RAS.
De facto, no momento do encerramento do estudo VA NEPHRON D, o bloqueio duplo RAS tinha reduzido os eventos do ESRD em 34% em comparação com a utilização exclusiva de cloxacina, um efeito que nunca tinha sido obtido antes. A redução do risco foi associada a uma redução significativa da proteinúria.
No estudo RENAAL, o efeito hipoproteinúrico do losartan em comparação com o grupo placebo foi semelhante à redução do risco de ESRD. Contudo, o efeito do tratamento foi visto em pequenas quantidades a 2,2 anos de seguimento e foi apenas estatisticamente significativo a 3,2 anos. Quando o estudo VA NEPHRON D foi interrompido e o ensaio RENALL foi prematuramente interrompido, o efeito renoprotector do losartan também pode ter sido inevitavelmente perdido.
No estudo RENALL, os pacientes podem ter sido testados mais intensamente e nenhum aumento da dose de tratamento foi forçado, o que evitou acontecimentos adversos inesperados no estudo VA NEPHRON D e tornou o estudo livre de preocupações de segurança.
Recomendações aos diabetologistas e nefrologistas para considerarem uma estratégia de tratamento combinado de ACEI e ARB
O facto de eventos adversos (por exemplo, hipotensão, hipercalemia, lesão renal aguda por LRA) terem levado ao encerramento prematuro do estudo perdeu a oportunidade de demonstrar um efeito renoprotector clinicamente relevante. De facto, reduções excessivas da pressão arterial podem promover eventos cardiovasculares e LRA, particularmente em pacientes diabéticos idosos.
Além disso, o bloqueio completo do EAR pode provocar uma adaptação vascular renal romba (auto-regulação) e reduzir a pressão de perfusão, o que reduz extremamente a pressão glomerular e a perfusão, e a LRA e a hipercalemia podem seguir-se, especialmente quando a perfusão renal é ainda mais prejudicada, como no caso de doença vascular renal (que afecta mais de 20% dos doentes diabéticos), ou com desidratação, hemorragia, insuficiência cardíaca, traumatismo, sepsis e outras co-morbidades doenças.
O excesso de eventos adversos associados ao bloqueio duplo RAS no estudo VA NEPHRON D pode ser explicado pelos efeitos hemodinâmicos relacionados com o tratamento e potencialmente reversíveis. Convincentemente, a combinação de baixa dose recomendada de ACEI e ARB resultou num bloqueio eficaz de RAS sem queda excessiva da pressão arterial e com efeitos adversos mínimos. Neste contexto, o estudo VALID em curso foi concebido para verificar se meias doses de ACEI e ARB são mais eficazes do que apenas para retardar a redução do GFR e atrasar o início do ESRD.
Enquanto aguardamos os resultados do estudo VALID, recomendamos que os diabetologistas e nefrologistas, bem como os administradores de cuidados de saúde, reconsiderem a estratégia de combinar ACEI com ARB, pois esta estratégia pode ser o meio mais eficaz de reduzir ou prevenir a progressão da nefropatia proteinúrica crónica com segurança, fornecendo doses e tolerâncias individualizadas. Esta abordagem tem demonstrado estabilizar a função renal e prevenir o SIRD.
À luz destes dados, é doloroso saber que os colegas abandonaram as estratégias de bloqueio duplo por medo de os doentes desenvolverem LRA ou outras complicações, da mesma forma que a quimioterapia é abandonada por medo de neutropenia febril em doentes com cancro. É claro que a estratégia do bloqueio duplo requer maior cuidado por parte do clínico para assegurar que o bloqueio RAS seja interrompido prontamente em caso de doença aguda, mas os benefícios desta terapia valem o esforço extra.