Abstract】Menopausal O tratamento hormonal (MHT) tem desempenhado um papel muito positivo e importante no alívio dos sintomas perimenopáusicos, no tratamento dos sintomas do tracto geniturinário, na prevenção da osteoporose e na melhoria da qualidade de vida das mulheres na menopausa e pós-menopausa. Contudo, a segurança do MHT, especialmente o risco de MHT e de doenças malignas (cancro da mama, endometrial e dos ovários) e cardiovasculares (doença coronária, trombose venosa, acidente vascular cerebral) também tem sido o foco de preocupação e debate. As causas do tumor e das doenças cardiovasculares são multifactoriais, tendo os indivíduos os seus próprios factores de risco, e a terapia hormonal pode ter uma influência no seu desenvolvimento. Os regimes individualizados de MHT, incluindo o momento certo da dosagem (“janela de potencial”), a utilização de estrogénios e progesterona naturais, a dose eficaz mais baixa e revisão regular, podem não aumentar ou mesmo reduzir o risco de desenvolvimento de tumores e doenças cardiovasculares. O tratamento hormonal da menopausa (MHT) tem sido utilizado na medicina desde os anos 60 e tem desempenhado um papel muito positivo e importante na melhoria da qualidade de vida das mulheres na menopausa e pós-menopausa, aliviando os sintomas perimenopausais, tratando os sintomas do tracto geniturinário, prevenindo e tratando a osteoporose e melhorando a qualidade de vida das mulheres na menopausa e pós-menopausa. A prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares tem também atraído um grande interesse por parte da comunidade médica e do público em geral. Contudo, o estudo de 2002 WHI (Women’s Health Initiative) mostrou que o tratamento comummente utilizado com estrogénio (estrogénio conjugado) mais progestina (metotrexato, ou seja, progesterona) aumentou o risco de cancro da mama, aumentou o risco de trombose venosa e AVC, e aumentou o risco de enfarte do miocárdio [1 ]. Após uma década de análises desapaixonadas e estudos de observação clínica, como devemos agora ver o risco de MHT e tumores (cancro da mama, endometrial e ovariano) e doenças cardiovasculares (doença coronária, trombose venosa, acidente vascular cerebral)? Este artigo apresentará este controverso número no contexto da declaração científica da Sociedade Americana de Endocrinologia “Terapia Hormonal Pós-Menopausa” publicada no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [2] e na literatura recente. O cancro da mama, endometrial e ovariano é o cancro mais comum nas mulheres, e em 2002 a incidência de cancro da mama nos Estados Unidos e na Europa Ocidental variou de 78,2 a 96,7 casos por 100.000 habitantes, enquanto que nas mulheres asiáticas a incidência não foi tão elevada, com 18,1 casos por 100.000 habitantes [3], mas tem vindo a aumentar nos últimos anos. Quais são as causas do cancro da mama? Não há uma resposta internacional clara. Contudo, existem alguns factores de risco: por cada 1.000 mulheres entre os 50-64 anos de idade, há mais 11 casos de cancro da mama invasivo em mulheres cujas mães tiveram cancro da mama; mais 16 casos em fumadores pesados (>20 cigarros/dia) que fumam há mais de 40 anos; mais 9,8 casos em fumadores passivos; mais 8 casos de consumo de álcool (30-60 g/dia, 2-5 vezes/dia); e mais 8 casos de obesidade [índice de massa corporal ( No estudo WHI, o número de novos casos de cancro da mama após 5,2 anos de tratamento combinado de estrogénio e progesterona foi de apenas 5,1, enquanto o número de casos de cancro da mama após 6,8 anos de tratamento único de estrogénio foi mesmo reduzido em 4,5. Isto sugere que tanto os factores genéticos como ambientais desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro da mama. Entre os factores genéticos, as mulheres cujas mães tinham cancro da mama antes da menopausa tinham nove vezes mais probabilidades de desenvolverem elas próprias cancro da mama, e as mulheres com irmãs que tinham cancro da mama tinham três vezes mais probabilidades de o desenvolver. É importante salientar que o cancro da mama não é herdado directamente, mas é uma “qualidade de cancro” que é herdada, e que os familiares dos doentes com cancro da mama não são necessariamente afectados pelo cancro da mama, mas são mais susceptíveis de o desenvolver do que a população em geral. A menarca precoce e a menopausa tardia são dois factores de risco de cancro da mama, e o risco relativo de cancro da mama aumenta em 2,2 vezes quando a idade da menarca é inferior a 12 anos em comparação com mais de 17 anos de idade. A idade na menopausa superior a 55 anos foi associada a um aumento de 1 vezes no risco de cancro da mama em comparação com os menores de 45 anos, sugerindo uma associação significativa entre o desenvolvimento do cancro da mama e o estado da hormona sexual. Entre os factores ambientais, o tabagismo pesado, o tabagismo passivo, o consumo de álcool e a obesidade são também factores de risco elevado de cancro da mama, dos quais o estrogénio é apenas uma das causas, com um risco menor do que a obesidade e o consumo de álcool. A declaração científica da American Endocrine Society afirma que o risco mínimo ou “adicional” representado pela monoestrogenoterapia durante 5 anos é de 0 a 2,59 por 1.000 mulheres que iniciam a monoestrogenoterapia dentro de 5 anos após a menopausa. sugerindo que o estrogénio desempenha um papel pró-apoptótico nestas mulheres, reduzindo assim o risco de cancro da mama nestas mulheres; após mais de 5 anos de tratamento, o estrogénio aumenta o risco de cancro da mama, especialmente nas mulheres que passaram recentemente pela menopausa. O risco acrescido desaparece dentro de 5 anos após a cessação do estrogénio. Além disso, estudos de modelização linear mostraram que para cada ano de exposição MHT em mulheres magras, o risco relativo de cancro da mama aumenta em 3%, enquanto que em mulheres obesas o risco é menor. Os níveis de estrogénio no tecido mamário representam a soma do estrogénio sintetizado localmente e do estrogénio captado do plasma através de mecanismos mediados por receptores, e a obesidade pode aumentar o estrogénio sintetizado localmente no seio. Estas descobertas poderiam explicar o risco reduzido de cancro da mama em mulheres obesas que adoptam MHT com estrogénio sintético aromatizado predominantemente local; inversamente, as mulheres magras com níveis locais de estrogénio no tecido mamário que são predominantemente absorvidos pelo plasma têm um risco aumentado de cancro da mama. Até à data, não pode ser excluído um risco acrescido de cancro da mama induzido por estrogénio. As principais vias através das quais o estrogénio pode causar cancro são, em primeiro lugar, que o estrogénio deve promover o aumento da proliferação celular, ou seja, que os metabolitos de estrogénio e estrogénio conseguem o aumento da proliferação celular através de vias de sinalização diferentes ou complementares dos receptores de estrogénio. O estrogénio só causa cancro se existirem células cancerosas pré-existentes, pelo que o estrogénio actua de facto como “combustível para o fogo” e não como “culpado”, sendo por isso mais importante nas mulheres mais velhas, uma vez que a probabilidade de células cancerosas aumenta com a idade. Os estudos post mortem demonstraram que a idade é um factor importante no desenvolvimento do cancro. Estudos de autópsia mostraram que existe uma taxa de 7% de cancro da mama não diagnosticado (6% in situ e 1% invasivo) em mulheres com 50-80 anos, e estimativas do grupo placebo no ensaio WHI sugerem que apenas 30% dos tumores ocultos se desenvolvem para um tamanho clinicamente diagnosticável dentro de 5-6 anos. ) o tratamento aumenta a taxa de cancro da mama confirmado pode ser explicado pela detecção de cancro da mama oculto não diagnosticado e não pelo desenvolvimento de um novo tumor [2]. A segunda é que os estrogénios estão sujeitos à formação de metabolitos de estrogénios potencialmente genotóxicos e cancerígenos, levando a alterações ou danos no ADN e subsequentemente a mutações. Originalmente, as células do corpo estão equipadas com um grande número de mecanismos de defesa antioxidantes multi-factor e só em combinação com danos adicionais pode ser causado stress oxidativo e criado um prejudicial “círculo vicioso” de oxidação subsequente. A investigação básica disponível revelou que o estrona (E1)/estradiol (E2) forma in vivo 4-hidroxi E1/E2 sobre a acção do citocromo 1B1 e E1/E2-3,4 quinona sobre a acção do citocromo 450 ou da peroxidase, que podem actuar no ADN para formar produtos depurinários, para os quais os locais sem purina são propensos a causar base A excisão e reparação de erros, e consequentemente a formação de mutações e o aparecimento do cancro da mama. Assim, todos os estrogénios são capazes de estimular células pré-existentes de cancro da mama, independentemente do método de administração mas em relação à concentração; no entanto, certos metabolitos só podem ser cancerígenos na presença de um stress oxidativo como o tabagismo. Como as células são protegidas do stress oxidativo por uma variedade de mecanismos, os efeitos cancerígenos são muito raros. Contudo, não se pode excluir um efeito mutagénico em doentes com desintoxicação defeituosa, especialmente devido a polimorfismos genéticos em enzimas chave. Além disso, a taxa de crescimento do cancro da mama varia de paciente para paciente, mas em geral, o tamanho da massa cresce por um factor de aproximadamente 100 dias, e leva aproximadamente 10 anos a crescer de uma célula maligna para uma massa clinicamente reconhecível (1 cm de tamanho), altura em que a massa já sofreu uma duplicação de 30 x 40, causando frequentemente doenças graves (fatais). Além disso, o tamanho médio de um cancro da mama identificável é de 2,5 cm (70-75% detectado pela própria doente), altura em que 50% já tiveram metástases nos gânglios linfáticos [4]. Por conseguinte, a detecção precoce e o tratamento agressivo são fundamentais para a prevenção e tratamento do cancro da mama. Verificou-se que a utilização a longo prazo (5-10 anos) de MHT aumenta a incidência de cancro da mama, mas também se verificou que, devido ao facto de se pedir às pacientes que façam check-ups regulares durante a MHT, o cancro da mama é detectado mais cedo, numa fase mais precoce, com menos metástases, células mais diferenciadas, uma maior taxa de positividade dos receptores de estrogénio e um melhor prognóstico do que nas mulheres que não utilizam MHT. Portanto, não há necessidade de receio indevido de que o MHT possa aumentar o aparecimento do cancro da mama. A Declaração Científica da American Endocrine Society afirma também que a terapia combinada de estrogénio e progesterona, especialmente em combinação com progesterona sintética, está associada a um risco acrescido de cancro da mama, que pode ocorrer dentro de 3 a 5 anos após o início do tratamento, e que este risco aumenta cada vez mais depois disso. Os dados do WHI sugerem que não há risco acrescido de cancro da mama 5,2 anos após a primeira terapia combinada de estrogénio e progesterona, e de facto é provável que isto se deva ao facto de a maioria das mulheres ter estado na menopausa durante mais de 5 anos quando iniciam a MHT. Não é possível estimar independentemente o risco absoluto para uma mulher individual, uma vez que o risco está correlacionado com o tempo de início do tratamento com o tempo da menopausa, duração do tratamento, índice de massa corporal IMC, e possivelmente com o tipo de progestina e história familiar de cancro da mama. O efeito da progestina em combinação com a terapia com progestina para aumentar o risco de cancro da mama pode ser explicado pelo efeito do estrogénio mais progestina para melhorar a remodelação das células estaminais ou estimular a proliferação. A escolha da progestina apropriada é, portanto, uma opção possível para reduzir o risco de cancro da mama. As últimas directrizes da Sociedade Internacional de Menopausa (IMS) também afirmam que o efeito das diferentes progesteronas no cancro da mama varia, “em comparação com as progesteronas sintéticas, a combinação de progesterona micronizada ou dydrogesterona com estrogénio (administrada oralmente ou por via subcutânea) durante 4 anos (ou mesmo até 8 anos) não aumenta ou mesmo O risco de cancro da mama é reduzido”. Deve ser dada especial atenção à utilização de MHT nos sobreviventes do cancro da mama. Os resultados do actual estudo sugerem que não é claro se a utilização normalizada de MHT aumenta o risco de recidiva nos sobreviventes do cancro da mama, e os resultados dos ensaios clínicos aleatórios (ECR) são controversos. A tibolona aumentou o risco de recidiva do cancro da mama, particularmente nas pacientes do sexo feminino com inibidores da aromatase. Por conseguinte, o MHT deve permanecer contra-indicado nestes pacientes. A decisão de receber o MHT nestas mulheres só deve ser tomada após pleno conhecimento dos prós e contras do MHT se a qualidade de sobrevivência prejudicada nestes pacientes for superior aos problemas de sobrevivência/sobrevivência. Um breve resumo das questões relativas aos tumores ginecológicos é também fornecido na declaração científica da American Endocrine Society A terapia com monoestrogénio sem combinação de progestina leva a um aumento do cancro endometrial (CE). A terapia de combinação sequencial com estrogénio mais progestina resiste aos efeitos do estrogénio e não leva a um aumento da CE. A terapia de combinação sequencial de estrogénio mais progesterona também reduz o risco de CE em comparação com a terapia de monoestrogénio, mas não é tão eficaz como a terapia de combinação contínua de estrogénio mais progesterona, embora tenha menos efeitos adversos na mama do que a utilização de combinação contínua. A monoestrogenoterapia a longo prazo resultou num pequeno aumento do risco de cancro dos ovários de 0,7 por 1.000 habitantes por 5 anos. A terapia combinada de estrogénios e progesterona não está associada a este risco, ou apenas a um risco muito pequeno. Nas doenças coronárias, estudos científicos básicos, modelos animais e estudos observacionais apoiam a hipótese de que o MHT pode prevenir a aterosclerose e reduzir eventos de doenças cardiovasculares (DCV). Por um lado, o estrogénio tem um efeito benéfico nos lípidos sanguíneos, incluindo a redução das concentrações de colesterol total, colesterol LDL e apolipoproteína-B (Apo-B) e o aumento das concentrações de colesterol HDL, reduzindo assim a área de depósitos de placa lipídica arterial. Por outro lado, o estrogénio pode efectivamente dilatar os vasos sanguíneos aumentando a produção de óxido nítrico endotelial (NO), reduzindo a carga hemodinâmica sobre o coração e inibindo a produção de substâncias vasoconstritoras. O estrogénio pode, portanto, reduzir o risco de doença arterial coronária melhorando a vasodilatação endotelial e a resistência vascular em mulheres na pós-menopausa, e ajudando a prevenir o desenvolvimento de aterosclerose. Estudos mais recentes em subgrupos da população sugerem que o MHT tem um efeito prejudicial sobre as mulheres mais velhas ou mulheres que estiveram na menopausa durante muitos anos antes de começarem a receber o MHT, com uma grande proporção de eventos CVD registados neste subgrupo no WHI, e uma análise global do WHI concluiu que o MHT não só não teve qualquer benefício como até aumentou o risco de CVD neste grupo, enquanto que nas mulheres dentro de 10 anos da menopausa ou até aos 60 anos de idade Os benefícios da utilização de MHT superam as desvantagens se não houver outro risco de CVD. O conceito de “janela terapêutica de potencial” foi desenvolvido, o que significa que se a terapia de estrogénio for iniciada durante o período perimenopausal e mantida durante muito tempo, haverá alguma protecção cardiovascular, e a terapia de reposição hormonal (TSH) pode melhorar a resistência à insulina, reduzir o risco de diabetes e ter um efeito positivo sobre Outros factores de risco de doença cardiovascular, tais como a composição lipídica e a síndrome metabólica, podem ser positivamente afectados. Em mulheres com menos de 60 anos de idade, recentemente menopausadas e sem evidência de doença cardiovascular, a TSH não causa danos precoces e reduz a incidência de doenças coronárias e mortalidade. O risco de tromboembolismo venoso (VTE) aumenta com os factores de risco subjacentes em relação à MHT. Os factores de risco subjacentes incluem idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, IMC mais elevado, propensão à trombose, proteína C-reactiva (PCR), homocisteína elevada, história familiar de trombose, propensão à trombose, cirurgia e travagem. A Declaração Científica da Associação Americana de Endocrinologia afirma que, no contexto do VTE, o MHT pode aumentar o risco de VTE em quase o dobro. Como reduzir e melhorar estes factores de risco subjacentes é uma parte importante da investigação futura. Os dados baseados em estudos observacionais em vez de RCTs sugerem que os estrogénios absorvidos transdermalmente podem não aumentar o risco de TEV. Como a administração de estrogénio transdérmico evita o primeiro efeito de passagem no fígado, reduz o risco de trombose venosa e eventos cardiovasculares que podem estar associados à administração de estrogénio oral. Os estrogénios transdérmicos requerem doses significativamente mais baixas do que os estrogénios orais e são mais seguros, reduzindo o risco de trombose venosa e eventos cardiovasculares, bem como o risco de cancro da mama e doença da vesícula biliar. Além disso, o uso combinado de progestinas pode alterar o efeito do MHT sobre o VTE. Os derivados de progesterona, tais como progesterona natural, dydrogesterona, medroxiprogesterona e clormadinona não aumentam o risco de TEV, enquanto que os derivados de deprenil progesterona aumentam o risco de TEV. A medroxiprogesterona comummente utilizada (Angioprogesterona), anteriormente utilizada em MHT, tem actividade glucocorticóide com utilização a longo prazo e pode aumentar a pressão arterial; tem também efeitos adversos nos lípidos, glucose do sangue e metabolismo da insulina, o que pode aumentar o risco de TEV. Portanto, a utilização de estrogénios naturais com progesterona natural é defendida para a utilização a longo prazo do MHT. O AVC pode ser visto como um coágulo sanguíneo nas artérias, semelhante ao VTE, e a declaração científica da American Endocrine Society conclui que doses padrão de MHT oral podem aumentar o risco de AVC em 1/3 na média de mulheres saudáveis na pós-menopausa. em mulheres mais velhas com doença vascular pré-existente, o uso de hormonas sexuais não reduz a incidência de AVC. A terapia com baixas doses de estrogénio pode não aumentar o risco de AVC. Por conseguinte, é agora realçado que a utilização a longo prazo do MHT deve ser na dose eficaz mais baixa e revista regularmente. O MHT individualizado pode melhorar significativamente a qualidade de vida das mulheres na menopausa. Um inquérito ao pessoal médico feminino do Hospital da Faculdade de Medicina de Pequim em 2003 mostrou que a proporção dos nossos trabalhadores da menopausa com mais de 40 anos que foram submetidos ao MHT era de 35,7%, muito superior aos 4,4% a 5,9% da população geral na China na altura; 32,28% dos pacientes com MHT utilizavam-no há mais de ≥5 anos [5,6]. Sugere-se que a MHT individualizada a longo prazo, de baixa dose, é eficaz e segura para melhorar a qualidade de vida e a capacidade de trabalho das mulheres. Entre o pessoal médico feminino com mais de 70 anos de idade no Peking Union Medical College Hospital, 80% dos que utilizam MHT ainda trabalham na linha da frente clínica, enquanto apenas 9% do grupo de controlo sem MHT estão a trabalhar, o que é uma das melhores experiências de MHT individualizada para manter a saúde após a menopausa. Por conseguinte, defendemos que a MHT deve ter uma indicação clara de utilização, sem contra-indicações e avaliação individualizada dos benefícios e danos da MHT para cada paciente. A doença cardiovascular não é o principal objectivo da MHT e não é actualmente uma indicação para a MHT, com acompanhamento regular para reduzir o risco de MHT, incluindo o risco de cancro da mama.