A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa fatal e é a forma mais comum de Doença de Neurónios Motores (MND). A patogénese da doença não é totalmente compreendida, mas a doença envolve tanto neurónios motores superiores como inferiores e caracteriza-se por fraqueza crescente dos membros, atrofia muscular e fasciculação do cone, com sintomas de envolvimento medular, tais como fala arrastada e disfagia, e envolvimento muscular respiratório com dispneia, apneia nocturna do sono e eventualmente insuficiência respiratória. A causa de morte mais comum na ELA é a insuficiência respiratória, com alguns doentes a morrer devido a desnutrição ou pneumonia por aspiração.
A incidência da ELA é baixa, variando de 0,40 a 2,96 por 100.000 pessoas-ano, e a etiologia da ELA é ainda pouco clara, com uma heterogeneidade significativa na apresentação clínica e critérios de diagnóstico variados utilizados em todo o país, o que dificulta a recolha de dados clínicos e estatísticas. Os estudos epidemiológicos e etiológicos da ELA podem ser tendenciosos. O estabelecimento de registos baseados na população e a utilização de novos métodos de investigação melhoraram em certa medida os dados e reduziram o preconceito nos estudos. A apresentação clínica, a preparação, os critérios diagnósticos e o tratamento da ELA são revistos, e a relação entre vários aspectos das características da ELA e o prognóstico da doença e os actuais desenvolvimentos da investigação são discutidos.
I. Manifestações clínicas
As manifestações clínicas características da ELA são o envolvimento simultâneo de neurónios motores superiores e inferiores em múltiplos segmentos da medula oblonga e medula espinal. O envolvimento dos neurónios motores superiores inclui hiperactividade dos reflexos tendinosos, aumento do tónus muscular e espasmos musculares; o envolvimento dos neurónios motores inferiores inclui fraqueza dos membros, atrofia muscular, fibrilação muscular (fibrilação) e redução ou ausência dos reflexos tendinosos; o envolvimento da medula oblonga inclui disfagia, fala arrastada, atrofia muscular da língua e fibrilação. O primeiro sintoma pode mesmo ser o envolvimento do músculo respiratório. A queixa mais comum e o primeiro sintoma é geralmente a fraqueza progressiva. Alguns pacientes podem queixar-se de anomalias sensoriais, mas geralmente não há provas de anomalias sensoriais e a função da bexiga e do esfíncter rectal está bem preservada. A fraqueza começa geralmente unilateralmente num único segmento da medula espinal, com envolvimento de outros segmentos à medida que a doença progride. Outros primeiros sintomas atípicos podem ser perda de peso, espasmos musculares e fibrilação sem fraqueza significativa, alterações de personalidade, e disfunção cognitiva frontotemporal.
Classificação clínica
Existem várias formas de classificação da ALS, sendo a mais comum a classificação da ALS de acordo com o local de início e as manifestações clínicas.
(1) ALS iniciada por membros (limb-onset ALS), na qual o envolvimento de neurónios motores superiores ou inferiores é o primeiro sinal a aparecer nas extremidades superiores ou inferiores, representando 70% dos pacientes.
(2) ALS bulbar-onset, em que o slurred speech e dysphagia são os primeiros sinais, seguidos pelo envolvimento de membros; este tipo representa 25% dos doentes.
(3) esclerose lateral primária (PLS), que é uma forma rara de ELA que começa após os 40 anos de idade e tem apenas envolvimento de neurónios motores superiores sem envolvimento de neurónios motores inferiores dentro de 4 anos, e é diagnosticada como envolvimento de neurónios motores superiores (UMN-D-ALS) se o envolvimento de neurónios motores inferiores estiver presente dentro de 4 anos. ALS).
(4) Atrofia muscular progressiva (PMA), que tem apenas sinais de envolvimento de neurónios motores inferiores e tem uma heterogeneidade clínica significativa.
(5) Outros tipos raros, tais como a síndrome do braço do flanco (FAS) e a síndrome do pé do flanco (FLS), ambos presentes com sinais e sintomas confinados a uma região do membro durante mais de 12 meses, sem sinais de envolvimento de outras regiões.
Contudo, estudos clínicos descobriram que a maioria dos pacientes com PLS e PMA acabam por desenvolver o envolvimento dos neurónios motores superiores e inferiores à medida que a sua doença progride, e a sua apresentação clínica é a mesma que a da ELA clássica.
Estudos demonstraram que existem diferenças na sobrevivência entre os subtipos, com excepção do PLS, que tem a sobrevivência mais longa, e do ALS com um início medular mais curto e um início de membro mais longo. Alguns estudos têm demonstrado que subtipos específicos de ALS como FAS, FLS ou PMA têm uma sobrevivência significativamente mais longa do que a ALS clássica, e tem sido relatado na literatura que a fraqueza muscular respiratória é um factor importante no mau prognóstico. Num estudo de 1188 AL do Reino Unido e 432 pacientes australianos acompanhados durante 14 e 12 anos respectivamente, a FAS e FLS tiveram tempos de sobrevivência mais longos e taxas de sobrevivência de 5 anos mais elevadas do que a ALS iniciada por membros, e a análise de sobrevivência de Kaplan-Meier confirmou que a FAS, FLS e PMA tiveram todos tempos de sobrevivência significativamente mais longos do que a ALS iniciada por membros. Resultados semelhantes foram encontrados num estudo de Forbes et al. na Escócia, onde aqueles com início medular tiveram um tempo de sobrevivência mais curto do que aqueles com início de membros, e aqueles com envolvimento de neurónios motores superiores e inferiores tiveram um tempo de sobrevivência mais curto do que aqueles com envolvimento de neurónios motores inferiores apenas.
III. critérios de diagnóstico
A Federação Mundial de Neurologia (WFN) propôs pela primeira vez em 1990 os critérios de diagnóstico do El Escorial para a ELA, que classificou a ELA em quatro níveis: ELA confirmada, ELA proposta, ELA provável e ELA suspeita, com base na presença ou ausência de envolvimento de neurónios motores superiores e inferiores nos segmentos da medula oblonga, cervical, torácico e lombossacral. A fim de melhorar a sensibilidade e precisão do diagnóstico, a WFN reviu os critérios de diagnóstico do El Escorial em 1998 e nomeou-o Airlie House Diagnostic Criteria, no qual foi introduzido o conceito de apoio laboratorial para a proposta de ALS e a electromiografia foi utilizada como uma ferramenta importante para detectar danos de neurónios motores inferiores. Em 2006, com base nos critérios de diagnóstico E1 Escorial e Airlie House, foi introduzido o critério de diagnóstico Awaji-shima. Este critério afirma que as manifestações clínicas e as manifestações EMG são igualmente importantes no diagnóstico dos danos dos neurónios motores inferiores. Assim, a distinção entre o apoio laboratorial para a ALS proposta não foi necessária, pelo que os níveis de diagnóstico da ALS foram reclassificados como ALS confirmada, ALS proposta e provável ALS, e concluiu-se que os potenciais de fibrilação do feixe eram tanto um sinal de denervação muscular como os potenciais de fibrilação e ondas agudas positivas, desde que os danos neurogénicos crónicos estivessem presentes no eléctrodo de agulha EMG.
A maioria dos estudos demonstrou que os diferentes níveis de diagnóstico são um dos factores mais importantes que afectam o prognóstico da ELA, tendo os doentes um período de sobrevivência mais curto para a ELA de grau de diagnóstico em comparação com outros graus de diagnóstico. No entanto, foi sugerido que o grau de diagnóstico derivado dos critérios E1 Escorial e Airlie House não prevê o prognóstico dos pacientes com ALS. Quanto às razões para a correlação entre grau de diagnóstico e prognóstico em pacientes com ELA, alguns estudiosos acreditam que a presença do envolvimento de neurónios motores superiores e inferiores em três segmentos é necessária para atingir o grau de diagnóstico em qualquer dos critérios de diagnóstico, sugerindo que a doença já é extensa no momento da apresentação e, portanto, o prognóstico é pobre.
Características clínicas
1. idade de início.
É geralmente aceite que a idade máxima de início da ELA é de 50-75 anos, mas a idade média de início é inconsistente entre estudos, com alguns estudos a relatarem uma idade média de início inferior a 50 anos. Alguns estudos têm mostrado diferenças na idade média de início entre diferentes subtipos de ALS, com uma idade de início mais tardia naqueles com início medular. A maioria dos estudos demonstrou que quanto mais tarde a idade de início, pior o prognóstico, ou seja, a idade de início é um preditor importante do prognóstico em pacientes com ALS. Contudo, uma análise de Bettoni et al. de 121 pacientes em Itália não mostrou qualquer correlação significativa entre a idade e o prognóstico. Ainda não existe uma explicação consistente para a associação entre idade e prognóstico em pacientes com ELA, uma vez que os pacientes mais velhos se caracterizam por mais co-morbilidades, apresentação posterior, uma taxa mais elevada de diagnóstico incorrecto e uma proporção menor dos que se encontram sob medicação, podendo todos estes factores ter um impacto na sobrevivência, pelo que é necessária mais investigação para distinguir se a própria idade ou outros factores relacionados com a idade influenciam o prognóstico dos pacientes com ELA.
2. sexo.
A incidência de ALS varia entre os géneros, com uma incidência mais elevada nos homens do que nas mulheres, variando de 1.1:1 a 3:1, e no subtipo específico de ALS, FAS, há significativamente mais homens do que mulheres. Wijesekera et al. relataram uma predominância de mulheres em doentes com ALS de início medular (macho:fêmea = 0.9:1). A incidência da ALS nas mulheres tem vindo a aumentar nos últimos anos, e pode haver razões para isso.
(1) Os estilos de vida e ambientes de trabalho das mulheres estão a tornar-se mais parecidos com os dos homens.
(2) um aumento do número de mulheres a fumar
(3) diferenças nos métodos de concepção experimental e características geográficas entre os estudos.
A relação entre o género e o prognóstico da ALS é controversa entre os estudos. Alguns estudos não mostraram nenhuma correlação significativa entre o género e a sobrevivência em pacientes com ALS, mas outros mostraram um prognóstico mais pobre para as mulheres do que para os homens, enquanto alguns estudos encontraram um prognóstico melhor para as mulheres. Esta diferença entre estudos está relacionada com factores como a concepção do estudo, distribuição geográfica e diferenças no ambiente e hábitos de vida na região, pelo que a ligação entre o género e o prognóstico da ALS precisa de ser mais confirmada em estudos maiores.
3. tempo de atraso no diagnóstico.
O atraso no diagnóstico entre o início e o diagnóstico de pacientes com ALS relatado em diferentes estudos varia muito devido às grandes disparidades no desenvolvimento económico e nos cuidados médicos entre países e regiões. Estudos demonstraram que o atraso no diagnóstico varia entre 240-389 d em diferentes partes da Europa, e que a diferença no atraso entre o ALS de início medular e o ALS de início de membro não é estatisticamente significativa. Outro estudo mostrou que a população do Reino Unido teve o maior atraso no diagnóstico de SAF e FLS (mediana de 24,8 e 27,4 meses respectivamente), o menor atraso para o início medular (mediana de 11,2 meses) e no meio para o início do membro ALS (mediana de 14,7 meses). Não há consenso sobre a relação entre atraso no diagnóstico e sobrevivência na ELA, com a maioria dos estudos a sugerir que um atraso mais curto no diagnóstico sugere um mau prognóstico para os pacientes com ELA, mas outros não mostram qualquer correlação significativa. O melhor prognóstico das pessoas com um maior atraso no diagnóstico pode ser explicado por um maior tempo entre o início dos sintomas e a apresentação à clínica sugerindo uma progressão mais lenta da doença e, portanto, uma apresentação relativamente tardia à clínica, desde que se exclua.
(1) diferenças nas condições médicas.
(2) factores objectivos, tais como mobilidade limitada e transporte pouco desenvolvido, dificultando ao paciente a frequência da clínica.
(3) diagnóstico incorrecto e outras razões.
4) Sobrevivência.
A maioria dos estudos mostra que o tempo médio de sobrevivência dos pacientes com ELA desde o início até à morte é de 3 – 5 anos, mas a ELA tem uma heterogeneidade clínica significativa, com alguns pacientes a progredir muito rapidamente, com uma duração da doença de <12 meses, e alguns pacientes a progredir extremamente lentamente, com uma duração da doença de >120 meses ou mesmo >240 meses. A mediana do tempo de sobrevivência relatado por diferentes países e regiões varia significativamente, com uma mediana do tempo de sobrevivência de 66,6 meses para pacientes com ELA na população de Taiwan na China, 114,8 meses para pacientes com ELA na Índia relatados por Nalini et al, 68,6 meses para pacientes com ELA na população caucasiana relatados por Martinez et al, e Zoccolella et al. relataram um tempo de sobrevivência de apenas 28 meses para pacientes com ELA na população italiana, e O’Toole et al. relataram um tempo médio de sobrevivência desde o diagnóstico até à morte de 16,4 meses para pacientes com ELA na Irlanda. A grande variação nos tempos de sobrevivência relatados nos estudos deve ter em conta o impacto das diferenças étnicas e de estilo de vida, para além das diferenças na metodologia de estudo, processamento de dados e análise. Forbes et al. sugerem que o tempo de sobrevivência significativamente mais curto para pacientes de idade avançada em comparação com outros pacientes pode ser devido a factores tais como menor utilização de medicamentos, acesso mais difícil aos cuidados médicos e mais co-morbilidades em pacientes idosos.
V. Tratamento
O Riluzole é um agente neuroprotector que bloqueia as vias neurais glutamatérficas dentro do sistema nervoso central, que por sua vez bloqueia os canais de Na+ dependentes da tensão em terminações nervosas glutamatérficas e activa as vias de transdução de sinal dependentes da proteína G. O Riluzole é actualmente o único medicamento com tratamento baseado em provas para a ELA, e a sua utilização a longo prazo prolonga significativamente a sobrevivência dos pacientes com ELA. Até à data, existe controvérsia sobre se a ventilação mecânica e a gastrostomia podem melhorar o prognóstico dos pacientes com ALS. medida que a compreensão dos genes causadores, da patogénese e das características clínicas da ELA progride, acredita-se que serão descobertos tratamentos mais eficazes para prolongar a sobrevivência, melhorar o prognóstico e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.