Adolescentes e jovens adultos com TODOS (AYA) são raros, mas os problemas clínicos encontrados são desafiantes e é mesmo problemático definir a faixa etária para este grupo de pacientes, que é geralmente aceite actualmente entre os 15 e 30 anos de idade. Por exemplo, alguns dos actuais ensaios clínicos pediátricos TODOS permitem a inscrição de jovens adultos com menos de 30 anos, e ainda mais, alguns ensaios clínicos institucionais em adultos, incluindo o M.D. Anderson Oncology Centre (MDACC), incluem pacientes com TODOS numa idade mais avançada, mesmo até aos 55 anos de idade como “jovens adultos”, dependendo do executivo que escreve o plano de estudo.
I. Incidência de leucemia linfoblástica aguda em adolescentes e adultos jovens
A estatística SEER para a incidência de TODOS em adultos jovens foi de 1,6/100.000 nos Estados Unidos entre 2001 e 2005, entre os 15 e 29 anos de idade, representando aproximadamente 6% de todas as neoplasias agressivas recentemente diagnosticadas, com a menor incidência de TODOS em pacientes entre os 15-29 anos de idade e uma menor incidência de outras leucemias em comparação com os grupos etários mais elevados. Nos Estados Unidos, o número absoluto para TODOS os pacientes recém-diagnosticados entre os 15 e 29 anos de idade é de aproximadamente 540 casos.
II. tratamento de doentes adolescentes e jovens adultos (AYA)
Na prática clínica, este grupo de pacientes, particularmente adolescentes mais jovens, pode ser encontrado tanto no grupo pediátrico como no grupo de oncologia adulta, levando a estudos que comparam resultados entre os dois grupos, com muitos estudos publicados relatando melhores resultados de OS e EFS no grupo pediátrico do que no grupo de tratamento de adultos.
Não há estudos comparáveis no grupo etário >21 anos, e a toxicidade relatada até agora com regimes pediátricos neste grupo etário parece ser aceitável, com alguns estudos que utilizam regimes pediátricos no grupo adulto a demonstrarem muito pouca toxicidade de grau III-IV. No MDACC, 30 adultos >21 anos de idade receberam regimes pediátricos, excluindo a toxicidade hematológica esperada, e aproximadamente 20% experimentaram eventos adversos de grau III-IV com toxicidade aceitável e accionável. O papel dos regimes pediátricos em adultos jovens permanece pouco claro e requer mais tempo e períodos de acompanhamento mais longos para se confirmar.
Existem muitos factores diferentes nos ensaios clínicos em adultos e pediátricos
(1) Familiaridade com a doença, em doentes pediátricos TODOS é a malignidade mais comum e a maioria dos oncologistas pediátricos estão muito familiarizados com o cuidado destes doentes, proporcionando uma vantagem terapêutica aos oncologistas pediátricos, por outro lado TODOS não é muito comum em adultos e, por conseguinte, os oncologistas adultos podem não se concentrar nestas doenças raras, que são particularmente importantes em TODOS, onde a gestão e o tratamento dos doentes é muito complexo.
(2) Os doentes oncológicos pediátricos são geralmente tratados em bons centros médicos, a maioria dos doentes adultos com leucemia são tratados em enfermarias em geral, há uma forte ênfase no tratamento baseado em protocolos nos aspectos clínicos da leucemia pediátrica – os ensaios são rigorosamente revistos e os jovens adultos de 21 anos de idade entram mal nos ensaios.
(3) Os doentes pediátricos têm acompanhamento e apoio parental, escolha incondicional, visitas programadas ao médico, medicação regular e um regime pode facilmente durar até 3 anos.
(4) Finalmente, os pacientes pediátricos têm biologia diferente dos adultos jovens com TODOS, por exemplo, a translocação TEL-AML e a hiperdiploidia ocorrem significativamente menos frequentemente do que no grupo pediátrico, enquanto o Ph+ ALL, a contagem elevada de glóbulos brancos, e as células T ALL ocorrem mais frequentemente do que no grupo pediátrico.
Os doentes adolescentes com TODOS em centros de leucemia pediátrica escolhem programas eficazes e, além disso, podem receber programas nacionais em curso, actualmente o programa Paediatric Oncology Group, aberto a doentes até aos 30 anos de idade, de acordo com o tratamento Berlim-Frankfurt-Muenster (BFM), no qual os resultados do estudo relataram: 81% dos doentes com resposta rápida ao tratamento alcançaram 6 anos A EFS e 89% conseguiram uma sobrevivência global de 6 anos, com diferenças mínimas entre grupos etários, com resposta rápida definida como <25% de células primárias após 7 dias de tratamento e remissão morfológica completa ao 28º dia de terapia de indução.
O ensaio utilizou VCR intensivo, meninase e metotrexato em adolescentes ou outros factores de alto risco para TODOS (no Centro Clínico Infantil MDACC se as famílias não desejarem participar no programa nacional de ensaios), outras opções conhecidas por terem uma eficácia significativa em doentes adolescentes incluem o Dana Farber Cancer Institute (DFCI), o programa de alto risco TODOS e o programa de tratamento BFM utilizando doses elevadas MTX, o regime de estudo DFCI utilizando o tratamento intensivo com enzimas menadiona num grupo com idades compreendidas entre os 15-18 anos, utilizando 2 ensaios consecutivos DFCI mostrou 78% de EFS nestes pacientes, o regime DFCI 95-01 utilizando radioterapia craniana em todos os pacientes >15 anos, e o regime Paediatric Tumour Group (PCG) 9404 em adolescentes com T-ALL, também mostrou uma eficácia significativa. Este ensaio, que também utilizou menadiona melhorada e metotrexato em doses elevadas, conseguiu uma eficácia semelhante à do ensaio clínico recente em doentes adolescentes T-ALL com elevado risco de desenvolver TODAS as células B.
No grupo clínico adulto, os adolescentes são frequentemente colocados em TODOS os regimes adultos como o hiper-CVAD, onde o regime de alternância hiper-CVAD utiliza ciclofosfamida fraccionada, vincristina, glicocorticóides e adriamicina alternando com metotrexato de dose média e ciarabina de dose elevada, incluindo terapia intratecal, por risco de doença do SNC e estado de exame do primeiro exame do líquido cefalorraquidiano lombar. Este regime alcançou uma taxa de remissão completa de pelo menos 95%; excepto para a invasão neurológica da medula espinal, sem radioterapia cerebrospinal, com uma taxa de recidiva do SNC de <5% e uma EFS hip-CVAD 5 anos publicada de 38% (incluindo todos os pacientes), foi alcançada uma taxa de remissão completa semelhante com tratamento intensivo de TODOS, utilizando doses relativamente altas de antraciclinas, e doses altas de Ara-c e metotrexato.
A duração do tratamento é relativamente curta em comparação com os regimes pediátricos, sem estender o período de manutenção, e o Pré-B-ALL tratado com este regime tem um EFS de 5 anos de aproximadamente 52% em todos os pacientes, com tal eficácia não alcançada em pacientes com altos leucócitos ou rearranjos do gene MLL, e o estudo do Grupo de Oncologia e Leucemia (CALGB) de 8811 casos mostrou um EFS de 5 anos de 69% em Pré-B-ALL <30 anos de idade. Contudo, os resultados do maior grupo de estudo ECOG não foram encorajadores, e neste ensaio incluiu quimioterapia de indução com 4 combinações de drogas. Imediatamente após a indução da fase 2 usando ciclofosfamida e citarabina, este tratamento inicial foi muito semelhante ao regime TODO pediátrico, enquanto que o tratamento posterior diferia do regime pediátrico usando doses moderadas, com uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de 44% em pacientes com idades compreendidas entre os 15 e os 19 anos tratados no grupo de ensaio ECOG, e, curiosamente, em pacientes com idades compreendidas entre os 20 e os 29 anos o SO era semelhante ao grupo adolescente com SO a 45%.
III. tratamento específico de doenças
As estratégias de tratamento de TODOS os adultos estão a entrar numa fase rápida e estão a ser experimentadas para diferentes subtipos. Ex-B-ALL expressando CD20, pacientes adultos tratados com o anti-CD20 merovar monoclonal de anticorpos mais hiper-CVAD melhoraram a sobrevivência sem doenças (62% vs 28%) em pacientes <30 anos de idade em comparação com os resultados de um estudo retrospectivo de não-T-CD20+ TODOS.
No entanto, não houve uma melhoria estatisticamente significativa na OS e DFS em doentes numa idade mais avançada, pelo que a adição de anticorpos monoclonais anti-CD20 à quimioterapia padrão em adolescentes e jovens adultos TODOS pode ser uma opção atractiva e mais casos precisam de ser acumulados. Muitos grupos adultos para ph+-ALL,utilizam actualmente a adição de lisina quinase TKIS ao mesmo tempo que a quimioterapia. Estudos com adultos mostraram que o imatinib pode ser adicionado no momento da quimioterapia se o cromossoma for detectado e for bem tolerado. Num estudo de acompanhamento a longo prazo de um grupo de ph+-ALL com uma idade média de 51 anos (17-84 anos) utilizando o hiper-CVAD em combinação com o imatinib, 93% dos pacientes conseguiram remissão morfológica completa, resposta molecular por PCR aninhada em 52% dos pacientes, e melhorou significativamente a DFS e OS de 3 anos em comparação com hiper-CVAD apenas (66% vs 14% e 55% vs 15% P<0,001). A segunda geração de TKI, dasatinib em combinação com hiper-CVAD está a ser utilizada em ph+-ALL demasiado cedo para se tirarem conclusões definitivas. O T-ALL adulto jovem usando o hiper-CVAD em combinação com o nelarabin tem uma estratégia de tratamento semelhante ao Grupo de Oncologia Infantil (COG), com o nelarabin adicionado ao BFM e tratamento combinado com o metotrexato de alta dose
IV. Tratamento do sistema nervoso central
Todas as estratégias usadas para tratar TODAS previnem a recaída do SNC ou têm um efeito terapêutico na leucemia do SNC, mas quantos cursos de tratamento são necessários para o SNC? Que tipo de doentes precisam de ser tratados para a leucemia do SNC? Recentemente, uma série de grupos de investigação que utilizam a BFM como tratamento de base sugeriram que a radioterapia craniana é importante para manter uma alta taxa de cura, e o grupo BFM descobriu que a radioterapia não era necessária para o grupo de risco intermediário de ex-B-ALL pacientes. O grupo de risco intermédio inclui adolescentes com pré-B-ALL que respondem bem às hormonas, os ensaios clínicos do Grupo de Oncologia Infantil (COG) utilizaram tratamento BFM avançado, embora as doses de radiação fossem pequenas e não incluíssem radioterapia espinal, todos mostraram respostas precoces, alguns ensaios clínicos incluíram radioterapia craniana, enquanto outros tratamentos não utilizaram radioterapia craniana mesmo em pacientes com leucemia prévia do SNC no diagnóstico, e utilizaram radioterapia craniana em pacientes com branco cerebral. A menor taxa de recaída do SNC no grupo hiper-CVAD em comparação com os pacientes tratados com hiper-CVAD mais injecções intratecais intensivas e os tratados com radioterapia podem estar relacionados com a aplicação de doses elevadas de citarabina. Assim, a cura parcial pode ser alcançada em adolescentes e adultos jovens com TODOS usando apenas quimioterapia combinada sem irradiação craniana.
O número de injecções intratecais é controverso e pode depender do regime de quimioterapia sistémica escolhido, com injecções intratecais que vão de 8 a 25 no regime de hiper-CVAD e acima para pacientes com resposta precoce lenta tratados com regimes pediátricos, com a maioria das injecções intratecais no meio. Actualmente, os jovens adultos com pré-B-ALL tratados em centros MDACC recebem 15 injecções intratecais para doentes tratados com regimes de BFM e meningomielinase reforçados. Além disso, o prognóstico de TODOS os pacientes que começam com injecções intratecais lesivas TODAS foi relatado como sendo pior devido ao potencial de introdução de células de leucemia no SNC durante a profilaxia da punção lombar do SNC, e como a população de AYA está a tornar-se mais obesa há um aumento de lesões por injecções intratecais, recomenda-se adiar a primeira injecção intratecal em pacientes obesos até que as células primitivas circulantes tenham sido removidas, reduzindo a hipótese de contaminação do SNC.
A toxicidade mais preocupante em pacientes adultos jovens tratados com uma abordagem baseada na pediatria parece ser aceitável, como mencionado acima com base numa terapia intensiva baseada na menaminidase, que é bem tolerada, a combinação padrão de 4-5 medicamentos de indução combinada com a injecção intratecal pode ser bem executada, alcançando uma alta taxa de remissão completa após a terapia de indução, e o regime pediátrico requer uma estadia hospitalar global mais curta em comparação com o regime de adultos, em que Se a adição de TKIS, melphalan ou nelarabine é segura e eficaz permanece pouco clara e estes estudos podem ser conduzidos num futuro próximo.
V. Transplante de células estaminais hematopoiéticas
A transplantação é actualmente recomendada em programas pediátricos para doentes de muito alto risco pré-B-ALL, um grupo que inclui o seguinte: falha de indução de acordo com critérios morfológicos, ou persistência de doença residual mínima (DRM); cromossomas ph, rearranjos MLL que respondem mal à terapia, cromossomas subdiplóides 44 ou um índice de ADN <0,81 em células primitivas leucémicas, se houver um dador relacionado com uma rosácea ou Um dador antigenicamente não relacionado, excepto para o locus HLA-DR, e pacientes em remissão após quimioterapia inicial entram no procedimento de transplante.
Qual é o papel do transplante de medula óssea em TODOS os adolescentes e jovens adultos? TODOS os adultos têm um EFS de transplante global de 30-40% após a primeira remissão e pior após a segunda fase CR, o EFS varia por grupo etário, mas noutros estudos, a idade não afecta a sobrevivência, e outros investigadores descobriram que o EFS é mais elevado na faixa etária <30 anos do que na faixa etária de 30 anos em pacientes na primeira remissão, e que o EFS pós-transplantação pode ser melhor do que o EFS pós-hemoterapia.
Em estudos de grupos de alto risco de adultos com TODOS, o transplante de células estaminais é fortemente recomendado após a primeira remissão, nestes casos em que os leucócitos são elevados no início, cromossomas positivos, lentos a responder à quimioterapia ou resistentes à indução primária, ou contêm rearranjos MLL muito pobres à quimioterapia, em contraste com o grupo pediátrico onde a subdiploidia não é frequentemente mencionada como uma característica de alto risco de TODOS adultos. O regime pediátrico deve ser utilizado na população jovem adulta, para a qual não existe uma análise da eficácia das novas estratégias de quimioterapia em comparação com o transplante de células estaminais, e é necessário acrescentar o transplante ao novo regime de quimioterapia para adultos jovens de alto risco.
VI. TODOS os refractários
Após recaída de TODOS em adultos jovens, o tratamento gira em torno do transplante de medula óssea com uma segunda remissão se um doador aceitável estiver disponível e subsequente transferência para um procedimento de transplante o mais rapidamente possível; a maior dificuldade reside em decidir sobre um doador e induzir outra remissão, que é muito difícil de manter após a primeira recaída, apesar do transplante do paciente. Como os dados sobre as recaídas do SNC são escassos, a quimioterapia intensiva intratecal combinada com a terapia sistémica pode alcançar com sucesso a remissão, mas a sobrevivência a longo prazo é muito pobre. os regimes de hiper-CVAD com VCR, menadione e dexametasona alcançam a segunda remissão em aproximadamente 45% dos pacientes. Esta é uma opção viável para jovens adultos após recaída no regime pediátrico, e inversamente, os pacientes que recaem no regime de hiper-CVAD podem ser eficazes no regime de indução baseado no regime pediátrico.
VII. Resumo
O tratamento de TODOS os jovens adultos (AYA) está na encruzilhada dos regimes pediátrico e adulto, levando a que este grupo seja atribuído ao grupo adulto ou pediátrico, e pode haver benefícios na encruzilhada, não só para pacientes adultos jovens, mas também para TODOS em todos os grupos etários, o grupo intermédio de TODOS os adultos jovens, pacientes com potencial para combinar ensaios em adultos e pediátricos, conduzindo a novos ensaios tanto nos grupos jovens como nos mais velhos TODOS. Por exemplo, a aplicação precoce de TKI ao tratamento ph+ALL foi recentemente acrescentada ao tratamento pediátrico ALL. Os TKIS de segunda e última geração estão em ensaios clínicos na população do AYA e, se forem bem sucedidos, apoiariam fortemente o avanço destes agentes para utilização no tratamento pediátrico de ponta ph+-ALL. Outro exemplo de anticorpo monoclonal anti-CD20, Meroval, demonstrou trazer benefícios no tratamento de adultos jovens com TODOS e pode ser digno de aplicação experimental em CD20+ pediátrico de alto risco não-T-ALL, e na leucemia aguda adulta, o interesse actual reside na aplicação de regimes de quimioterapia pediátrica a adultos, melhorando potencialmente a sobrevivência e reduzindo os dias de hospitalização, para além do foco pediátrico nos efeitos tardios, particularmente na função cognitiva, sendo ao mesmo tempo O MRD, os grupos adultos e pediátricos estão a investigar o uso do MRD para TODOS e o transplante pode ser considerado para TODOS adolescentes e pediátricos e o MRD persistente.