O cancro da mama triplo negativo refere-se a cancros da mama que são negativos para o receptor de estrogénio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor de factor de crescimento epidérmico humano 2 (Her-2). Este tipo de cancro da mama representa 10,0%-20,8% de todos os tipos patológicos de cancro da mama e tem um comportamento biológico e características clinicopatológicas específicas, com um prognóstico mais pobre do que outros tipos.
Epidemiologia
O cancro da mama tri-negativo é um subtipo de cancro da mama baseado na morfologia celular e nos receptores de superfície celular. Carey et al. mostraram que a incidência de cancro de mama triplo negativo em mulheres afro-americanas com menos de 50 anos chegou a 39%, em comparação com 16% em mulheres brancas e 14% em mulheres afro-americanas pós-menopausa.
Características clínicas e patológicas moleculares
O cancro da mama triplo negativo apresenta-se clinicamente como um processo de doença agressivo. Vários estudos clínicos demonstraram que este tipo de cancro da mama tem um risco elevado de metástases distantes, com uma maior incidência de metástases viscerais do que as metástases ósseas e uma maior incidência de metástases cerebrais. Embora Dent et al. tenham mostrado que o risco de metástases distantes em picos de cancro da mama tri-negativo aos 3 anos e possa diminuir depois disso, o prognóstico ainda é pobre e o risco de morte é elevado.
Kandel et al. mostraram que o tamanho médio do tumor para cancro da mama triplo negativo era de 2 cm e 50% tinham metástases linfonodais. A análise das características patológicas revelou que o grau histológico destes cancros mamários era maioritariamente de grau 3, com uma elevada proporção de células em proliferação, expressão positiva de c-kit, p53 e receptor de factor de crescimento epidérmico (EGFR), e marcadores positivos de células basais citoceratin (CK) 5/6 e 17.
Algumas das características clínicas do cancro da mama triplo negativo são directa ou indirectamente derivadas do cancro da mama basal. No entanto, o cancro da mama triplo negativo é um subtipo de cancro da mama de tipo basal e os dois não são completamente sinónimos e não são permutáveis.
O cancro da mama associado ao BRCA1 tem também algumas destas características fenotípicas e patológicas moleculares, e a maioria dos autores acredita que pode haver uma correlação entre ele e o cancro da mama tri-negativo. O gene BRCA1 tornou-se um dos alvos da investigação, e foram iniciados estudos para abordar este alvo.
Tratamento
Não existem directrizes de tratamento específicas para o cancro da mama tri-negativo, pelo que o tratamento é geralmente padrão para o cancro da mama. Estão actualmente em curso vários ensaios clínicos prospectivos orientados com base em anomalias patológicas moleculares, pelo que a maior parte da informação é proveniente de estudos retrospectivos ou análises de subgrupos de ensaios.
1. quimioterapia
A quimioterapia é mais eficaz no cancro da mama triplo negativo do que noutros tipos de cancro da mama, mas o prognóstico permanece pobre se o tratamento padrão for a norma.
Quimioterapia adjuvante
O ensaio PACS 01 foi um ensaio clínico aleatório fase III comparando a eficácia de seis ciclos de FEC [fluorouracil + epirubicina + ciclofosfamida] com três ciclos de FEC seguidos de três ciclos de docetaxel em doentes com cancro da mama com gânglio linfático positivo. Na reunião anual de 2006 da American Society of Clinical Oncology (ASCO), os investigadores relataram melhores taxas de sobrevivência sem metástases (P=0,05) e de sobrevivência global (OS) (P=0,005) em doentes com cancro da mama de tipo basal no braço de tratamento sequencial do ensaio. Assim, embora o prognóstico do cancro da mama basal seja pobre, responde bem à quimioterapia sequencial de docetaxel com FEC.
Na Reunião Anual da ASCO de 2007, os investigadores relataram os resultados de um ensaio clínico fase III de quimioterapia adjuvante após cirurgia para cancro da mama operável de alto risco. Os pacientes foram divididos em dois grupos, um com um regime AC (doxorubicina + ciclofosfamida) seguido de paclitaxel (175 mg/m2, repetido cada 3 semanas durante 4 ciclos) e o outro com um regime AP (doxorubicina + paclitaxel) seguido de paclitaxel (80 mg/m2, repetido uma vez por semana durante 12 ciclos). Aos 5 anos de seguimento, verificou-se que enquanto a vantagem de sobrevivência sem doença (DFS) no grupo paclitaxel sequencial AP aos 3 anos tinha desaparecido aos 5 anos em comparação com o grupo paclitaxel sequencial AC (80% vs. 81%, P=0,38), a vantagem OS aos 3 anos persistiu aos 5 anos (90% vs. 87%, P=0,04). Análises posteriores mostraram que esta vantagem era ainda mais pronunciada para o cancro da mama tri-negativo (87% vs. 79%, P=0,037).
Estes resultados sugerem que o paclitaxel tem alguma eficácia no cancro da mama tri-negativo, mas que a dosagem sequencial pode também contribuir para a sua melhor eficácia. Como os resultados foram obtidos a partir de análises de subgrupos ou retrospectivas dos ensaios, não podem ser directamente aplicados à clínica e precisam de ser confirmados em estudos prospectivos.
Quimioterapia neoadjuvante
Carey et al. utilizaram o regime AC para tratar 107 doentes com cancro da mama localmente avançado com quimioterapia neoadjuvante e descobriram que o cancro da mama Her-2-positivo/ER-negativo tinha uma taxa de eficácia clínica de 70% e o cancro da mama basal de 85%, enquanto o cancro da mama luminal (ER-positivo) tinha apenas 47% (p<0,0001), com remissão completa patológica (pCR ) foram de 36%, 27% e 7%, respectivamente (P=0,01), mas os dois primeiros tiveram taxas de sobrevivência sem metástases (P=0,04) e OS (P=0,02) mais baixas do que o último, e uma sobrevivência mais fraca foi significativamente associada a uma maior recorrência naqueles com lesões residuais (P=0,003).
Sugere-se que o SO mais pobre pode estar relacionado com a presença de lesões residuais locais, ou seja, não alcançar a pCR, e portanto a quimioterapia neoadjuvante deve ainda ter como objectivo alcançar a pCR para, em última análise, melhorar a sobrevivência.
Os medicamentos à base de platina podem ser mais eficazes no cancro da mama tri-negativo porque o gene BRCA1 está associado à reparação da dupla quebra do ADN e os medicamentos à base de platina cruzam-se com a dupla quebra do ADN, levando à dupla quebra do ADN que impede a replicação do ADN, a transcrição e, por fim, a morte celular.
Um ensaio não aleatório de fase II de Garber et al. inscreveu 28 pacientes com cancro da mama triplamente negativo em quimioterapia neoadjuvante apenas com cisplatina. Os resultados mostraram uma taxa de eficácia global de 50%, taxa de remissão completa de 14%, taxa de remissão parcial de 36%, taxa de doença estável de 18%, progressão da doença de 11% e uma taxa de pCR de 21%, com dois pacientes com mutação BRCA1 a atingirem pCR e uma correlação significativa entre idade e pCR (p<0,04).
O estudo concluiu que a quimioterapia neoadjuvante com cisplatina demonstrou ser eficaz no cancro da mama tri-negativo, com uma taxa de pCR semelhante à de outros ensaios de quimioterapia combinada, justificando assim uma investigação mais aprofundada.
Quimioterapia de alta dose
A utilização de quimioterapia de alta dose (HDC) no tratamento do cancro da mama tem sido inconclusiva, mas muitos investigadores ainda estão a estudar a HDC em subtipos específicos de cancro da mama. Vários estudos retrospectivos mostraram que a ciclofosfamida e o HDC à base de cetápidos mostraram alguma eficácia no tratamento do cancro da mama triplo negativo.
Rodenhuis et al. analisaram retrospectivamente um estudo comparando a eficácia de um regime FEC de cinco ciclos com um regime FEC de quatro ciclos sequenciado com um ciclo de HDC (ciclofosfamida 6 g/m2, cetapide 480 mg/m2, carboplatina 1600 mg/m2) no tratamento do cancro de mama Her-2 negativo e constataram que as pacientes Her-2 negativas beneficiaram do HDC enquanto que as pacientes positivas não beneficiaram. Uma análise mais aprofundada deste estudo na Reunião Anual de 2006 da ASCO revelou que a eficácia do HDC em doentes triplamente negativos com cancro da mama era comparável à das doentes com receptores hormonais positivos negativos Her-2 tratados com terapia endócrina, mas não com HDC.
O ensaio WSG AM 01 dividiu pacientes com cancro da mama com nove ou mais gânglios linfáticos em dois grupos, um recebendo dois ciclos de CE intensiva (epirubicina + ciclofosfamida) seguido de dois ciclos de HDC (epirubicina 90 mg/m2, ciclofosfamida 3 g/m2, cetapide 400 mg/m2), e o outro recebendo quatro ciclos do mesmo regime de CE seguido de três ciclos de CMF intensiva ( O outro grupo foi tratado com 4 ciclos do mesmo regime CE seguido de 3 ciclos de CMF intensivo (ciclofosfamida + metotrexato + fluorouracil). Os resultados mostraram que o maior benefício do HDC foi visto em pacientes mais jovens com cancro da mama triplo-negativo.
Portanto, para o Her-2 cancro da mama negativo, o HDC continua a ser uma das direcções da investigação clínica. Com base nas actuais descobertas e dados relacionados, o HDC baseado em agentes alquilantes é eficaz no tratamento do cancro da mama triplo negativo e merece mais investigação.
2. terapia orientada
A sobreexpressão EGFR é uma das características do cancro da mama tri-negativo, com uma taxa de até 54%.
O efeito sinérgico do cetuximab e paclitaxel foi encontrado em modelos humanos de animais com cancro da mama, e Gholam et al. utilizaram a combinação em pacientes com metástases cutâneas de cancro da mama tri-negativo que tinham recebido múltiplos regimes de quimioterapia, com eficácia significativa e boa tolerância do paciente. Devido ao papel específico da platina no cancro da mama tri-negativo, estão actualmente em curso ensaios clínicos utilizando apenas cetuximab e em combinação com carboplatina ou cisplatina no cancro da mama tri-negativo avançado, e os ensaios clínicos estão prestes a começar a avaliar a eficácia do erlotinib em combinação com a quimioterapia no tratamento neoadjuvante do cancro da mama.
Dasatinib é um pequeno inibidor de tirosina quinase multi-multi-objectivo administrado oralmente. Alguns estudos pré-clínicos mostraram que as células tri-negativas do cancro da mama são sensíveis ao dasatinib e foram realizados ensaios clínicos para a sua utilização em cancro da mama tri-negativo avançado.
3. radioterapia
Como oncogene, BRCA1 colabora com vários genes durante a replicação de ADN para manter a estabilidade genómica, e a deficiência de BRCA1 pode levar a anomalias no local de detecção da síntese de ADN (fase S) e na transição da síntese tardia de ADN (fase G2)-divisão (fase M).
Haffty et al. analisaram 442 pacientes com cancro da mama e 100 deles com cancro da mama tri-negativo para ver a diferença entre a recidiva local e as metástases distantes. Todas as pacientes foram submetidas a cirurgia de conservação da mama e radioterapia. Em Setembro de 2005, o período médio de seguimento era de 7 anos, com 50 recidivas mamárias, 10 recidivas de gânglios linfáticos, 68 recidivas à distância e 62 mortes nas 442 pacientes. A taxa de SO (67% versus 75%, P=0,096), sobrevivência sem metástases distantes (61% versus 75%, P=0,002), sobrevivência específica (67% versus 78%, P=0,03) e sobrevivência sem metástases ganglionares (93% versus 99%, P=0,021) foram mais pobres para o cancro da mama triplo negativo em comparação com outros tipos de cancro da mama. No entanto, não houve diferença entre o cancro da mama tri-negativo e outros tipos em termos de taxas de controlo locais (83% para ambos).
Assim, a taxa de recorrência local do cancro da mama tri-negativo não aumentou significativamente após cirurgia de conservação da mama e radioterapia, demonstrando a sua sensibilidade à radiação e sugerindo que a radioterapia tem um papel no controlo local e que devem ser desenvolvidas novas estratégias de tratamento para reduzir a possibilidade de metástases distantes.
Indicadores prognósticos
Numa análise retrospectiva de 1944 pacientes com cancro da mama invasivo, Rakha et al. descobriram que o tamanho do tumor, o nódulo linfático e o estado receptor de androgénio eram os marcadores de prognóstico mais úteis em 16,3% dos cancros mamários tri-negativos. Nielsen et al. mostraram que a sobreexpressão de Her-1 estava associada a uma sobrevivência mais fraca, independentemente do estado dos gânglios linfáticos e do tamanho do tumor, e que a expressão do kit c, embora também tenha aumentado, não estava correlacionada com o prognóstico.
Conclusão
O cancro da mama tri-negativo tem características biológicas específicas, características patológicas e curso clínico. Caracteriza-se por marcadores positivos de células basais como CK5/6 e 17, expressão positiva de EGFR, alta taxa de proliferação e fraca diferenciação, e tem características mais semelhantes ao cancro da mama basal e ao cancro da mama associado ao BRCA1. Este subtipo de cancro da mama ainda é sensível à radioterapia, mas o seu prognóstico é fraco após o tratamento convencional padrão. Devido ao gene anormal BRCA1, à elevada expressão de EGFR e a outras vias de sinalização, foram realizados estudos para visar estes alvos e esperamos que os resultados destes estudos clínicos melhorem o prognóstico do cancro da mama triplo negativo.