O reumatismo é uma doença comum e frequente, com uma prevalência relatada de 17,39% na China. A maioria dos medicamentos terapêuticos actuais são apenas inespecíficos na supressão da resposta imunitária e na redução da taxa de progressão da doença, com eficácia limitada e grandes efeitos adversos.
Com o crescente desenvolvimento da tecnologia a nível interno e externo, foram desenvolvidos novos agentes biológicos que visam as citocinas, visando especificamente um determinado mediador inflamatório, para travar a progressão da doença e melhorar o prognóstico dos doentes com doenças reumáticas. A terapia biológica abriu um caminho promissor para as doenças reumáticas e é um dos elementos-chave de uma nova estratégia para o tratamento de doenças reumáticas no século XXI.
Está disponível uma vasta gama de produtos biológicos para o tratamento de doenças reumáticas, incluindo anticorpos monoclonais anti-CD4+, antagonistas do factor de necrose tumoral [infliximab (infliximab), etanercept (etanercept) e adalimumab (adalimumab)], antagonistas da interleucina-1 (anakinra), interferão gama, factor de bloqueio co-estimulador ( abatacept) e anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximab).
Entre eles, os antagonistas do factor de necrose tumoral são aprovados pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da artrite reumatóide (incluindo as formas juvenis), espondilite anquilosante, artrite psoriásica e doença de Crohn devido ao seu rápido início de acção, eficácia superior, atraso da erosão óssea e baixos efeitos adversos. Mais de um milhão de pacientes (a grande maioria dos quais tem artrite reumatóide) foram tratados com estes biólogos em todo o mundo, e a procura excedeu a oferta.
Com base nos resultados da investigação no estrangeiro, etanercept também foi desenvolvido na China, o que deu início à aplicação de produtos biológicos para o tratamento da artrite reumatóide e outras doenças imunitárias reumatóides importantes na China. A seguir, iremos introduzir principalmente os antagonistas do factor de necrose tumoral que têm sido utilizados na prática clínica.
I. Papel biológico do factor de necrose tumoral
O factor de necrose tumoral é uma das citoquinas mais importantes na patogénese da artrite inflamatória, incluindo a artrite reumatóide, e os seus principais papéis biológicos incluem.
(1) Provocando inflamação das articulações e destruição das cartilagens;
(2) Induzindo a libertação de outras citocinas inflamatórias;
(3) a mediação da infecção e septicemia, e a participação na vigilância de tumores.
II. introdução de antagonistas do factor de necrose tumoral
1.Infliximab: Remicade, desenvolvido pela Johnson & Johnson, foi primeiro aprovado pela FDA em 10 de Novembro de 1999 para o tratamento da artrite reumatóide, e é o segundo agente anti-necrose tumoral humana a ser aprovado pela FDA. Ainda não está disponível a nível interno. É um anticorpo monoclonal IgG1k monoclonal de rato humano (25% proteína de rato e 75% proteína humana) contra o factor de necrose tumoral alfa que inibe a ligação do factor de necrose tumoral alfa ao receptor através da ligação do factor de necrose tumoral alfa solúvel biologicamente activo e ligado à membrana.
O medicamento tem uma semi-vida de 8,0 a 9,5 dias. Para administração intravenosa, a dose terapêutica padrão é de 3 mg/kg, começando com doses de carga às semanas 0, 2 e 6, seguida de terapia de manutenção a cada 8 semanas. No espaço de 24 horas após a administração do fármaco por si só, os pacientes experimentaram uma redução até 60% nos sintomas clínicos, tais como dor, rigidez matinal e inchaço das articulações. Devido à natureza intravenosa do medicamento, podem ocorrer reacções alérgicas em 1% dos doentes.
Além disso, a administração intravenosa repetida pode produzir anticorpos anti-infliximab, mas o uso concomitante de metotrexato (dose média de 7,6mg/semana) pode reduzir a produção de anticorpos, portanto, o metotrexato é rotineiramente utilizado em combinação na prática clínica.
2. etanercept: Enbrel (o nome doméstico é Yicep, desenvolvido e comercializado pela Shanghai CITIC Guojian Pharmaceutical Co., Ltd. em 2005), desenvolvido pela Amgen/Wyeth, foi a primeira formulação aprovada pela FDA para o tratamento de doenças dolorosas das articulações em 2 de Novembro de 1998. É uma proteína de fusão do factor de necrose tumoral sintética solúvel, que se liga especificamente ao factor de necrose tumoral alfa e bloqueia competitivamente os receptores do factor de necrose tumoral alfa da ligação aos receptores do factor de necrose tumoral na superfície celular, bloqueando assim o excesso de receptores do factor de necrose tumoral alfa no corpo e inibindo respostas imunitárias anormais e processos inflamatórios mediados pelos receptores do factor de necrose tumoral, mas não as células produtoras do factor de necrose tumoral alfa lisante. Não mentem as células que o produzem.
A sua segurança e eficácia a longo prazo têm sido clinicamente demonstradas. Tem uma meia-vida média de (102 ± 20) horas e é administrado duas vezes por semana a 25mg subcutâneos em adultos e 0,4mg/kg em doentes com 4-17 anos de idade, com uma dose máxima de não mais de 25mg por dose para reduzir significativamente os níveis de TNF sanguíneo. O Etanercept pode ser utilizado sozinho ou em combinação com metotrexato para o tratamento de artrite inflamatória, como a artrite reumatóide. As reacções adversas mais comuns são reacções no local de injecção, infecção e dor de cabeça. As reacções no local de injecção incluem eritema e prurido, que frequentemente desaparecem após 3 meses de utilização regular.
3. adalimumab: O produto, conhecido como Humira, foi desenvolvido pela Abbott/CAT e ainda não está disponível a nível interno. em 31 de Dezembro de 2002, foi aprovado pela FDA para o tratamento da artrite reumatóide activa moderadamente grave que não respondeu ao tratamento com um ou mais medicamentos anti-reumáticos. Tal como o infliximab, o adalimumabe é um anticorpo monoclonal de factor de necrose tumoral alfa com eficácia clínica comparável ao infliximab, mas difere no facto de ser um anticorpo monoclonal de factor de necrose tumoral alfa IgG1 totalmente humanizado que é menos imunogénico que o infliximab e raramente causa síndromes auto-imunes.
Liga o factor de necrose tumoral humana alfa com alta afinidade, perturba a ligação das citocinas ao receptor e as células de lises expressando o factor de necrose tumoral alfa. A dose recomendada do medicamento é de 40mg uma vez em cada duas semanas por injecção subcutânea, quer em combinação com metotrexato ou sozinho, ou uma vez por semana quando usado sozinho. Adalimumab é lentamente absorvido, demorando aproximadamente 130 horas a atingir o pico de concentração, com uma meia-vida de 16 dias.
Aplicação de antagonistas do factor de necrose tumoral no tratamento de doenças reumáticas
1, artrite reumatóide: ensaios clínicos confirmaram que o uso de doses convencionais de antagonistas de factores de necrose tumoral no prazo de 12 semanas, pode reduzir significativamente os sintomas articulares, sinais e indicadores experimentais foram significativamente melhorados, pelo que algumas pessoas defendem que os antagonistas de factores de necrose tumoral podem ser usados como primeira escolha de alguns antagonistas de factores de necrose tumoral graves para melhorar a condição das drogas. Dos três antagonistas do factor de necrose tumoral, não há evidências que sugiram que um seja mais eficaz do que o outro, mas se um agente não funcionar, a mudança para o outro pode ser eficaz.
Adalimumab e etanercept podem ser usados como monoterapia, enquanto o infliximab é melhor usado em combinação com o metotrexato. A combinação do metotrexato com um destes três agentes produz resultados clínicos significativamente melhores e prende a destruição conjunta do que a utilização exclusiva de antagonistas de TNF. Os antagonistas de TNF também podem ser utilizados em combinação com ciclosporina A [2mg/(kg/d)] ou leflunomida ou salazosulfapiridina.
Como estratégia de tratamento económica e eficaz, um antagonista do factor de necrose tumoral pode ser usado em combinação com outro agente modificador da doença como o metotrexato no início do tratamento, e só o metotrexato pode ser usado como terapia de manutenção após 3 meses para prevenir danos e disfunções articulares.
2. espondilite anquilosante: A FDA americana aprovou o etanercept para o tratamento da espondilite anquilosante activa grave em 2003, e foi a primeira biologia aprovada para o tratamento da espondilite anquilosante. A aprovação da FDA baseou-se num estudo clínico de 277 pacientes com espondilite anquilosante, 58% dos quais mostraram uma melhoria significativa dos sintomas após seis meses de tratamento.
A formulação resultou numa melhoria significativa dos sinais, sintomas e indicadores laboratoriais de espondilite anquilosante no prazo de 12 semanas após o tratamento com doses regulares. Pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros agentes de segunda linha, tais como salbutamol ou metotrexato. A eficácia deste agente tem sido relatada para ser mantida por até 2-4 anos. A dose aprovada de infliximab para o tratamento da espondilite anquilosante é de 5 mg/kg a cada 6-8 semanas após a indução, enquanto a dose de etanercept é a mesma que para a artrite reumatóide.
3. artrite psoriásica: Os antagonistas do factor de necrose tumoral proporcionam um alívio rápido e significativo dos sintomas de lesão articular e cutânea em pacientes com artrite psoriásica intratável. Num estudo, o tratamento de pacientes com artrite psoriásica com infliximab resultou numa melhoria rápida e sustentada da psoríase cutânea e numa redução significativa do tamanho da lesão psoriásica e dos índices de gravidade. Na semana 16, todos os pacientes do grupo infliximab apresentaram uma redução no índice de gravidade de mais de 50%, com mais de 1/3 dos pacientes a apresentarem uma melhoria de 100%. Em geral, os pacientes toleraram bem os antagonistas do factor de necrose tumoral.
Efeitos secundários dos antagonistas do factor de necrose tumoral
Uma vez que a TNF pode desempenhar um papel na vigilância imunitária normal, a inibição desta citocina pode provocar alguns dos seguintes efeitos adversos.
1) Infecção: A infecção é um efeito adverso relativamente comum e importante. Foram registados mais casos de tuberculose em doentes que utilizaram infliximab e adalimumab do que etanercept, por exemplo 38 casos de tuberculose em 150.000 doentes tratados com etanercept; 172 casos de tuberculose em 198.000 doentes tratados com infliximab. No entanto, ainda é difícil ter a certeza de qual o agente que está em maior risco de causar tuberculose.
Os doentes com artrite reumatóide são susceptíveis à tuberculose (o dobro do nível de base) e a utilização de antagonistas do factor de necrose tumoral aumenta ainda mais a prevalência da tuberculose (quatro vezes o nível de base). Portanto, a utilização de antagonistas do factor de necrose tumoral deve ser rotineiramente rastreada com um teste anti-tuberculina e uma radiografia de tórax. Além disso, um pequeno número de pacientes correm o risco de induzir uma exacerbação da infecção e o tratamento com estes agentes não deve ser iniciado ou continuado naqueles com infecções graves ou oportunistas, incluindo artrite séptica, próteses infectadas, abcessos agudos, osteomielite, septicemia ou infecções fúngicas sistémicas, mas o tratamento pode ser retomado assim que a infecção for controlada. Os sintomas da hepatite B e da viremia são agravados num pequeno número de pacientes que utilizam estes medicamentos, pelo que estes medicamentos não são utilizados em pessoas com infecção por hepatite B.
2. reacções de local de injecção/estáticas: Adalimumab e etanercept administrados subcutaneamente causam mais reacções de local de injecção. O infliximab administrado por via intravenosa causa poucas, se alguma, reacções de infusão ligeiras a moderadas.
3. tumores: O factor de necrose tumoral actua como um cão de guarda de tumores em vários tumores. A inibição do factor de necrose tumoral pode teoricamente aumentar o risco de desenvolvimento de tumores, mas não há provas fiáveis de que tais medicamentos aumentem a incidência de linfoma e outras neoplasias malignas ou causem a recorrência de tumores sólidos pré-existentes. O aumento da incidência de linfoma em pacientes com artrite reumatóide altamente activa ou espondilite anquilosante não está associado ao uso de inibidores do factor de necrose tumoral, mas pode estar principalmente relacionado com a mutação de células B sob a estimulação a longo prazo da inflamação crónica.
4. perturbações neurológicas: apenas foram relatados casos de síndrome de desmielinização, neurite óptica, mielite transversal, esclerose múltipla e doença de Parkinson. Os pacientes com doença desmielinizante ou neurite óptica não devem ser tratados com inibidores do factor de necrose tumoral.
5. insuficiência cardíaca congestiva: Doses elevadas de infliximab parecem estar associadas a um risco relativo elevado de insuficiência cardíaca congestiva e morte, particularmente em pacientes com artrite reumatóide que têm uma função cardíaca muito deficiente. Recomenda-se portanto que os antagonistas do factor de necrose tumoral sejam evitados ou utilizados com cautela em pacientes com artrite reumatóide cuja insuficiência cardíaca congestiva é mal controlada.
6. outros: Casos individuais de leucopenia, neutropenia, citopenia completa do sangue, alergia, derrame pericárdico, pele, vasculite sistémica e síndrome do tipo auto-imune. Algumas mulheres engravidaram com estes medicamentos, mas as suas taxas de parto normal, aborto espontâneo e interrupção da gravidez não diferem das da população normal.
Em conclusão, os antagonistas do factor de necrose tumoral demonstraram ser agentes modificadores de doenças eficazes e constituem um avanço importante no tratamento da artrite reumatóide, espondilite anquilosante e artrite psoriásica, e serão provavelmente progressivamente alargados ao tratamento de outras doenças reumatóides. Apesar do potencial para muitos destes efeitos adversos, os resultados de ensaios abertos a longo prazo baseados em ensaios controlados aleatórios em vários centros de investigação ou instituições nacionais desde 2001 demonstraram que menos de 10% dos doentes desistem anualmente devido a tratamento ineficaz ou efeitos adversos, e que a maioria dos doentes incluídos nos estudos são aqueles para os quais os medicamentos anti-reumáticos que melhoram a condição falharam, sugerindo que os antagonistas do factor de necrose tumoral ainda são bem tolerados Isto sugere que os antagonistas do factor de necrose tumoral ainda são bem tolerados. Os pacientes podem decidir se os utilizam de acordo com a gravidade da sua condição, o seu estado de doença co-mórbida e a sua situação financeira.