A China é um importante país com hepatite B, com cerca de 10-12% da população infectada com hepatite B. Estudos longitudinais descobriram que a incidência cumulativa de cirrose de 5 anos em doentes com hepatite B crónica não tratada é de 8-20%, com cerca de 20% dos doentes com cirrose compensada não tratada a desenvolver cirrose descompensada cumulativamente durante 5 anos [2C4,11C13] e 14-35% dos doentes com cirrose descompensada não tratada a sobreviver durante 5 anos [2C4,12]. O cancro primário do fígado ocorre em cerca de 2-5% dos doentes com cirrose da hepatite B em cada ano [13]). A história natural da infecção pelo vírus da hepatite B está dividida em cinco fases: 1. a fase de tolerância imunitária. Esta é também conhecida como o nosso trigémeo principal comum com função hepática normal. Esta fase é maioritariamente observada antes da adolescência e é também uma fase portadora saudável. 2. fase de activação imunitária HBeAg-positiva. Comumente visto clinicamente como trigémeos maiores com ALT anormal recorrente. 3. estágio de transporte do HBV inactivo. Visto sobretudo em pequenos trigémeos com função hepática normal e baixo nível de replicação viral. 4, estágio de hepatite B lenta HBeAg-negativa. Pequenos trigémeos positivos, ou 1 ou 5 positivos, mas a função hepática é novamente anormal repetidamente. 5, HBsAg estágio negativo. Visto sobretudo nos 2, 4 e 5 estádios positivos com função hepática estável. HBVDNA negativo. Nota: A cirrose pode ocorrer em todos os estádios acima, excepto no estádio de tolerância imunitária, ou pode ocorrer cancro do fígado, apenas a incidência varia de estádio para estádio. A resposta ao tratamento clínico da terapia antiviral da hepatite B é respondida de acordo com as seguintes 10 perguntas: 1. Como deve ser avaliada a doença hepática antes do tratamento? 2. Objectivos e pontos finais do tratamento? 3. qual é a definição de resposta? 4. selecção dos agentes terapêuticos de primeira linha? 5. previsão da resposta ao tratamento? 6. definição de resistência aos fármacos e como lidar com ela? 7. como é feita a monitorização do tratamento? 8. quando é que o tratamento deve ser interrompido? 9. como tratar populações especiais? 10. quais são os tópicos fora da terapia antiviral? 1. como deve ser avaliada a doença hepática antes do tratamento? A relação entre doença hepática e HBV e a gravidade da doença hepática deve ser avaliada primeiro. Todos os membros da família imediata e parceiros sexuais devem ser testados para HBV-M e HBV-M negativos devem ser vacinados. Deve ser realizado um acompanhamento prolongado, pois existe um período de tolerância imunitária com ALT normal e um período de inactivação com ALT normal intermitente. A cada 3 meses. A avaliação das doenças hepáticas é a seguinte: 1) ALT,AST,AKP,GGT,TBIL,ALB,globulina, PT, hemograma, ultra-som. 2) HBVDNA. (A OMS recomenda a utilização de IU/ml para os níveis de HBVDNA. Recomenda-se a substituição de cópias/ml por IU/ml. 1IU Ì 5,6 cópias/ml, 10E4 cópias/ml Ì 2000 IU/ml) 3) Se existe co-infecção. (por exemplo, VIH, HDV, e presença de fígado alcoólico ou AIH, doença metabólica do fígado. A vacina contra o HAV é recomendada para doentes anti-HAV negativos. 4) A biopsia ao tecido hepático pode ajudar a decidir se deve ser tratado. A elastografia transitória proporciona um bom exame não invasivo da cirrose, mas os resultados não são fiáveis na presença de ALT elevada. 2. objectivos e pontos finais do tratamento? Objectivo: Melhorar a qualidade de vida dos doentes com hepatite B crónica (CHB) e parar a progressão para cirrose, cirrose descompensada e cancro primário do fígado. Ponto final: O ponto final ideal é o desaparecimento do HBSAg e o ponto final realista é a negatividade virológica sustentada. 1) Os doentes com antigénio E positivo ou negativo que experimentam o desaparecimento do antigénio de superfície conseguirão uma remissão a longo prazo, mesmo que não estejam presentes anticorpos de superfície. 2) A negatividade virológica sustentada com uma resposta bioquímica, o desaparecimento do antigénio E e o aparecimento persistente de anticorpos também resultará em remissão a longo prazo na maioria dos doentes. 3) O vírus persistente indetectável também pode ser um melhor desfecho de tratamento após terapia antiviral prolongada. Nota: Os interferões, embora de duração relativamente curta, estão associados a efeitos secundários significativos, custos elevados a curto prazo e uma baixa proporção de doentes que atingem o desfecho desejado. Os análogos nucleósidos, por outro lado, embora fáceis de tratar, requerem tratamento a longo prazo, e podem ocorrer mutações virais durante o tratamento, tornando difícil alcançar o desfecho ideal. Isto está relacionado com a presença estável a longo prazo do vírus da hepatite B cccDNA em hepatócitos, o que é difícil de eliminar. Estudos têm descoberto que o cccDNA e o HBSAg estão positivamente correlacionados, e o desaparecimento do HBSAg pode, até certo ponto, indicar uma cura para a hepatite B. Além disso, estudos virológicos descobriram que a meia-vida do cccDNA é de cerca de 8 meses, e os virologistas acreditam que se a replicação do vírus puder ser completamente suprimida para que o reservatório de cccDNA não possa ser reabastecido, levará cerca de 16 anos a decompor-se. Portanto, a terapia antiviral é um processo a longo prazo que requer a plena compreensão e cooperação do paciente. 3) Qual é a definição de resposta? A resposta é dividida em respostas bioquímicas, serológicas, virológicas e histológicas. A resposta é também dividida em duas partes para medicamentos, uma para interferões (IFN) e outra para análogos nucleósidos (NAs). Interferão: a persistência da resposta bioquímica deve ser acompanhada durante pelo menos 1 ano após a descontinuação do medicamento, de 3 em 3 meses, e em alguns pacientes durante 2 anos para determinar melhor se ocorreu uma resposta sustentada. A resposta serológica é a conversão da positividade do antigénio E em anticorpos positivos e do antigénio de superfície em anticorpos de superfície. A resposta virológica é HBVDNA < 2000 IU/ml. aos 6 meses após o tratamento e mantida durante 6 a 12 meses após a interrupção do medicamento. A resposta virológica sustentada é HBVDNA < 2000 UI/ml. durante pelo menos 12 meses após a interrupção do tratamento. Tratamento NAs: 1. não-resposta primária refere-se ao declínio do HBVDNA < 1 log10 IU/ml em relação à linha de base 3 meses após o tratamento. 2. resposta virológica refere-se ao HBVDNA abaixo da linha de detecção, testado a cada 3-6 meses. 3. resposta parcial: declínio do HBVDNA > 1 log10 IU/ml 6 meses após o tratamento. 4. descoberta virológica: o nível de HBVDNA aumentou 1 log10 IU/ml em relação ao tratamento 5. resistência do HBV às ANA (resistência às drogas) 6. não existem dados de prática geral sobre a descontinuação das ANA. Um pequeno número de pacientes pode descontinuar, a descontinuação é definida como resposta do tecido de interferão: 1. resposta completa: resposta virológica mais desaparecimento do HBSAG, 2. resposta parcial: diminuição da pontuação do HAI em mais de 2 pontos. 4. escolha de agentes terapêuticos de primeira linha? Indicações de tratamento: HBVDNA > 2000 UI/ml, ALT anormal, ou doença hepática grave. Pacientes imunotolerantes: antigénio E positivo: idade < 30 anos, ALT normal, carga viral elevada, sem historial familiar de CHC ou cirrose, sem evidência de doença hepática não pode ser tratada ou biopsiada, mas deve ser acompanhada uma vez a cada 3-6 meses, a biopsia ou o tratamento deve ser considerado em pacientes com mais de 30 anos de idade com historial familiar de CHC e cirrose. E antigénio negativo: ALT normal, carga viral de 2000 - 20.000 UI/ml, nenhuma evidência de doença hepática, nenhum tratamento ou biópsia. No entanto, devem ser seguidos de perto durante 3 anos, após os quais devem ser seguidos durante toda a vida como doentes de CHB não activados, para uma avaliação não invasiva do grau de cirrose. Os doentes com hepatite B crónica imunologicamente activa, quer o antigénio E seja positivo ou negativo, são confrontados com duas opções de terapia antiviral, 1. interferões. 2. NAs. As vantagens dos interferões são duração limitada da terapia (geralmente 12 meses), nenhum risco de resistência aos medicamentos, altas taxas de seroconversão (taxa de desaparecimento do HBsAg a 12 meses após 6 meses de tratamento com PEG-IFN-2a a 3%, aumentando para 9% a 3 anos e 12% a 5 anos). A taxa de desaparecimento do HBsAg com tratamento de NA é de 0,0). As desvantagens são a eficácia antiviral moderada, o risco de efeitos secundários graves, a fraca tolerabilidade e a necessidade de injecções subcutâneas. As vantagens do HBsAg são a supressão viral altamente eficaz, a boa tolerabilidade e a facilidade de administração oral. As desvantagens são: curso indefinido do tratamento que requer tratamento a longo prazo, risco de mutação viral, segurança desconhecida a longo prazo de alguns medicamentos. A taxa de resistência às ANA é apresentada no quadro abaixo: a maioria dos pacientes na China que foram infectados com o vírus da hepatite B através da transmissão mãe-filho experimentaram um estado de tolerância imunitária. Este é um momento em que a terapia antiviral não é eficaz porque a função imunitária da criança ainda não está completa e o sistema imunitário ainda não é capaz de reconhecer o vírus da hepatite B. À medida que envelhecem, a função imunitária dos estudantes do ensino médio e secundário melhora gradualmente e o sistema imunitário da pessoa infectada começa gradualmente a reconhecer o vírus da hepatite B e as células imunitárias atacam o vírus repetidamente. Este é o melhor momento para escolher a terapia imunomoduladora e antiviral de "duas vertentes" de interferão ou outros tratamentos antivirais que podem inibir eficazmente a replicação do vírus da hepatite B para alcançar a estabilidade a longo prazo e controlar eficazmente a progressão da doença. Como os medicamentos antivirais têm as suas próprias características, as opções de tratamento específicas precisam de ser comunicadas especificamente com o clínico. Nota: PEG-IFN-2b, emtricitabina e tenofovir não são actualmente permitidos para o tratamento da hepatite B na China. . 5. previsão de resposta ao tratamento? 1) Pré-tratamento com interferão: E antigénio CHB positivo, HBVDNA <2 * 10E8 UI/ml, ALT 2-5 vezes, HBV genótipo A ou B tem uma taxa de desaparecimento do antigénio de superfície mais elevada do que D/C. Durante o tratamento: antigénio E positivo CHB com ADN HBV <20.000 UI/ml a 12 semanas com 50% de hipótese de seroconversão anti-HBe [105]. Dados recentes sugerem que o HBsAg <1500 IU/ml às 12 semanas é um forte preditor de seroconversão anti-HBe [107,108]. Se o HBsAg >20.000 UI/ml a 12 semanas ou nenhuma alteração na quantificação do HBsAg sugere uma probabilidade muito baixa de seroconversão anti-HBe [107C109] . E antigénio-negativo CHB com ADN HBV <20.000 UI/ml às 12 semanas tem uma probabilidade de 50% de resposta sustentada após a retirada do medicamento. Vários estudos recentes mostraram que o declínio do HBsAg prevê a resposta virológica e o desaparecimento do HBsAg [113C115]. 2) NAs: pré-tratamento: E antigénio CHB positivo, HBVDNA <2 * 10E8 UI/ml, ALT 2-5 dobra, alta seroconversão anti-HBe. O genótipo viral não tem efeito. Durante o tratamento: resposta virológica (HBVDNA abaixo da linha de detecção) a 24 semanas de lamivudina, o tratamento telbivudina prevê baixa taxa de resistência. Como escolher a terapia com interferão e NA: A opinião predominante é que o interferão não é resistente, tem um curso de tratamento relativamente curto e tem uma conversão serológica elevada. A monoterapia com NAs é preferível ao entecavir ou tenofovir (barreira de alta resistência), os outros 3 NAs só são escolhidos se os 2 primeiros medicamentos não estiverem disponíveis ou forem determinados como eficazes ou por determinadas razões específicas (por exemplo, presença de outra doença grave, cirrose). 6) Definição de resistência aos fármacos e como lidar com ela? A resistência aos medicamentos é definida como uma diminuição da carga viral do paciente <2log após tratamento com ARN, ou o reaparecimento de uma carga viral negativa no sangue após este se ter tornado negativo. O fracasso do tratamento com ADN é preferível a distinguir entre a não-resposta primária (possível em cerca de 10-20% dos pacientes com ADV) e a descoberta virológica. A selecção de medicamentos é baseada em loci de resistência genética. resistência lamivudina: mudar para tenofovir (ou adicionar adefovir se o tenofovir não estiver disponível) (B1). _ Adefovir resistance: se o paciente não for pré-susceptível ao adefovir, mudar para entecavir ou tenofovir (B1); o entecavir é preferível para pacientes com elevada carga viral (C2). Se o doente for congenitamente resistente à lamivudina, mudar para tenofovir (C1). Resistente à telivudina: mudar para tenofovir (ou adicionar adefovir se o tenofovir não estiver disponível) (C1). Resistência ao entecavir: mudar ou adicionar tenofovir (ou adicionar adefovir se o tenofovir não estiver disponível) (C1). Resistência ao tenofovir: não há dados sobre resistência ao tenofovir e, portanto, nenhuma experiência. Contudo, os sítios de resistência devem ser suplementados com entecavir, telbivudina, lamivudina ou emtricitabina (C2). O entecavir pode ser preferível, especialmente em doentes que já tenham tido lamivudina antes (C2). 7) Como é monitorizado o tratamento? Interferon: Testes de sangue, ALT todos os meses. TSH todos os 3 meses. Todos os pacientes são monitorizados para segurança durante os 12 meses de tratamento. O ADN HBeAg, anti-HBe e HBV deve ser testado aos 6 meses, 12 meses e 6-12 meses após o tratamento. Se o ADN HBV for negativo e o anti-HBe positivo dentro de 12 meses, o HBsAg deve ser quantificado e monitorizado. Os níveis de anti-HBs. devem ser monitorizados se o HBsAg for negativo. E doentes com HBsAg positivo > 20.000 UI/ml durante 3 meses ou sem alteração no HBsAg e baixa probabilidade de conversão do antigénio E [107C109]; recomenda-se considerar a interrupção da terapia com PEG-IFN. Os doentes com antigénios E negativos devem ser monitorizados para quantificação do HBsAg se o HBVDNA permanecer negativo durante 12 meses. Os doentes com antigénios E negativos devem ser considerados para a descontinuação da terapia com PEG-IFN se o HBsAg não diminuir e o ADN do HBV diminuir abaixo de 2 log10 IU/ml após 3 meses de tratamento [111,112]. NAs: monitorizar ALT, ADN do HBV de 3 em 3 meses e dois testes quantitativos e meio anualmente. Telbivudina: monitorização adicional da creatina quinase é necessária para monitorizar a dor muscular. Adefovir: monitorização adicional da função renal, fósforo sérico, rotina da urina Entecavir: monitorização da concentração sérica de lactato ou taxa de ligação ao CO2 em caso de desconforto muscular ou náusea. 8) Quando é que o tratamento deve ser interrompido? Ver 7 para a terapia com interferão. O tratamento com NAs pode ser de longo prazo e a interrupção do tratamento pode ser necessária até ao desaparecimento do HBsAg, especialmente em doentes com cirrose. O HBsAg deve ser monitorizado uma vez de 12 em 12 meses. 9) Como são tratadas as populações especiais? A dose de HBsAg deve ser ajustada de acordo com a depuração de creatinina em doentes com doença renal. Também monitorizar os níveis de creatinina. A monitorização da concentração sanguínea, efeito do tenofovir na densidade óssea em doentes com cirrose, miopatia devido à telbivudina, efeitos cancerígenos a longo prazo do entecavir e do tenofovir ainda não foram estudados. O interferão está contra-indicado em doentes com cirrose B. Entecavir e tenofovir são preferidos para consideração. Contudo, a probabilidade de acidose láctica é maior com entecavir em doentes com cirrose descompensada (pontuação MELD >20) [153]. Mesmo com AS eficazes, a incidência de CHC permanece elevada nestes doentes e nem sequer pára a progressão, pelo que ainda é necessária uma monitorização regular de ultra-sons, AFP e, se necessário, um transplante hepático. Recomenda-se o tratamento com NAs com uma barreira de alta resistência antes do transplante hepático. lamivudina ou adefovir em combinação com HBIg reduz a reinfecção dos enxertos em < 10% [155.157.158]. O entecavir também é eficaz e seguro para bloquear a reinfecção do HBV sem a profilaxia do HBIG [159]. Pacientes co-infectados com HIV: tenofovir, emtricitabina e lamivudina são recomendados para controlo. Pacientes co-infectados com HDV: (PEG-)IFN é o único medicamento eficaz contra o HDV [178C183], o teste para o RNA do HDV 3-6 meses após o tratamento, 1 ano de tratamento pode ser necessário e um curso mais longo pode ser benéfico. No entanto, não existem dados publicados para determinar a duração da terapia. Embora as ANAs não sejam eficazes contra o HDV, o controlo do HBVDNA a 2000 UI/ml pode ser necessário. Co-infecção do VHC: Tratamento do VHC com ARN para controlar a replicação do VHB. Hepatite aguda: a utilização de NAs pode ser benéfica mas não é apoiada por dados provenientes de grandes amostras. (A1). Crianças: devem ser avaliadas criticamente antes do tratamento. Apenas o interferão convencional, lamivudina, adefovir têm dados de segurança e eficácia disponíveis. Mulheres grávidas: IFN está contra-indicado. a FDA classifica lamivudina, adefovir e entecavir como classe C e tipifovir e tenofovir como classe B. A lamivudina e a telbivudina demonstraram ser seguras no tratamento de mulheres grávidas HBsAg positivas com elevada carga viral (ADN HBV >10E6C7 UI/ml) após 3 meses de gestação e para reduzir a hipótese de transmissão intra-uterina e transmissão perinatal (com imunização activa e passiva dada pelo BB)[208,209,211C213] (B1). Se uma mulher grávida não estiver a fazer terapia antiviral, especialmente pós-parto, corre o risco de desenvolver actividade de hepatite. É garantido um acompanhamento próximo. A segurança da amamentação durante a terapia antiviral não é conhecida e a amamentação pode ser abandonada. Foram relatadas concentrações de tenofovir no leite materno e a biodisponibilidade oral é limitada durante o período, pelo que a criança está apenas exposta a pequenas concentrações e é considerada segura. Pacientes imunossuprimidos: Os pacientes que são HBsAg e anti-HBc positivos antes da terapia imunossupressora ou quimioterapia devem ter os seus níveis de ADN HBV testados e monitorizados e devem ser tratados com terapia antivirais profiláctica NAs. Pacientes com insuficiência renal e transplante renal: Estes pacientes devem ser vacinados se não tiverem hepatite B. O CHB combinado com insuficiência renal pode ser tratado com interferon ou NAs com ajuste de dose. A dose de tratamento deve ser ainda ajustada durante o tratamento, de acordo com os resultados da monitorização da função renal. Comorbidades como a hipertensão e diabetes mellitus devem ser controladas. O interferão deve ser evitado em doentes com transplante renal e recomenda-se a profilaxia com as ANA. Os doentes com manifestações extra-hepáticas de danos: por exemplo, danos na pele, arterite nodular, etc., podem ser agravados pelo uso de interferão. Existem muito poucos estudos controlados nesta área, com relatos de casos mostrando que o tratamento com NAs é eficaz, com mais dados que suportam lamivudina, entecavir, tenofovir podem ser mais eficazes. 10. tópicos para além da terapia antiviral? Muitos hospitais e hepatologistas estão agora a falar de antivíricos. Parece que não existe outro tratamento que não seja o antiviral. Na realidade, o antiviral é apenas um meio para atingir um fim, o objectivo é acalmar a inflamação do fígado. Se a hepatite não estiver quiescente após o antiviral, é importante procurar a causa, por um lado, e reduzir ou suprimir a inflamação do fígado, por outro. Em particular, o controlo da inflamação hepática deve ser uma prioridade. A incapacidade de controlar a inflamação hepática sugere que a função hepática está em declínio, e uma vez que a função hepática tenha falhado, a vida da pessoa deixará de existir mesmo sem o vírus. Por conseguinte, o tratamento anti-viral para as ANA deve ser combinado com medicamentos de protecção do fígado ou regimes herbais durante um período de tempo para normalizar a ALT precocemente. Os tratamentos que se revelaram eficazes quando não existiam ARN devem ser utilizados em combinação (por exemplo, análogos de alcaçuz, análogos wu wei zi). A terapia antiviral, especialmente com interferão, pode ser suplementada com terapia imunomoduladora, conforme apropriado, e pode ser benéfica. Os doentes com hepatite B não são imunocomprometidos, mas sim imunodeprimidos. A investigação actual confirmou isto. A patogénese da hepatite B deve-se principalmente a uma diminuição relativa da função dos linfócitos T supressores do helper, resultando num aumento da função dos linfócitos T relativamente assassinos do helper. Os actuais medicamentos imunomoduladores na medicina ocidental são todos estimuladores imunitários (por exemplo, timidina). Por vezes, isto pode não ter o efeito desejado. Por conseguinte, em termos de modulação imunitária, a medicina chinesa pode ser considerada, porque se trata de equilíbrio, desde o universo até ao ambiente interno humano, tudo tem de estar em equilíbrio. A medicina ocidental fala sobre a estabilidade do ambiente interno, que é uma espécie de equilíbrio. Se o ambiente interno não for estável, a pessoa não será capaz de sobreviver. Portanto, quer se trate do equilíbrio da imunidade, do equilíbrio do ambiente interno, ou do equilíbrio entre o ambiente humano e o ambiente natural, em última análise, a medicina ocidental e a medicina chinesa seguirão o mesmo caminho. Aos pacientes com cirrose da hepatite B deve ser dada formação de vida, especialmente aqueles que são descompensados. Por exemplo, evitar uma dieta impura, especialmente alimentos crus, incluindo frutas, vegetais salgados e outros alimentos, uma vez que o risco de desenvolver infecção é maior do que os benefícios de comer frutas. É também clinicamente possível ver pacientes com função hepática normal sempre que ainda têm cirrose, o que alguma literatura sugere ser devido a uma inflamação ligeira. Alguns deste grupo têm HBVDNA abaixo da linha de teste, deveriam ser antivirais? Deverão ser tratados com terapia antifibrótica? Não há resposta e não há estudo sistemático. Os doentes são aconselhados a fazer uma biopsia hepática.