A causa da osteonecrose é desconhecida e pode estar relacionada com reabsorção óssea anormal, resultando em depósitos excessivos de sais de cálcio no osso com um aspecto de mármore ou de marfim e aumento da fragilidade. Há uma história familiar da doença, na maioria das vezes em filhos de casamentos consanguíneos. Pensa-se que se trata de uma doença hereditária. Existem dois tipos de doença, a suave e a grave, com formas suaves a serem predominantemente herdadas e formas graves a serem recessivas. Caffey sugere que a patologia subjacente à osteólise é a má absorção e retenção da matriz cartilaginosa calcificada durante a formação de osso dentro da cartilagem, resultando num estreitamento ou mesmo oclusão da cavidade da medula óssea, na formação de osso esclerótico e quebradiço, no espessamento da córtex óssea e no espessamento dos trabéculos celulares, não deixando nenhuma demarcação clara entre a córtex óssea e os osteófitos. Microscopicamente, verifica-se que os osteoclastos apresentam uma perda anormal de margens irregulares indicando inactividade. No crânio, a base do crânio está predominantemente envolvida e em casos graves a tampa do crânio pode ser extensivamente envolvida.