O cancro primário do fígado, principalmente o carcinoma hepatocelular, é uma malignidade comum em todo o mundo. De acordo com estatísticas globais em 2018, a incidência de cancro do fígado era de 854.000/ano e a taxa de mortalidade era de 810.000/ano. A Ásia Oriental e África são as áreas de alta incidência de cancro do fígado, especialmente a China, Japão, e Coreia. Na China, o cancro do fígado é conhecido como o “rei dos cancros”. A última edição das directrizes da CSCO para o tratamento do carcinoma hepatocelular avançado afirma que para os doentes com boa função hepática (Child-Pugh score ≤7), o tratamento de primeira linha recomendado é o sorafenib ou lenvatinib, e a quimioterapia sistémica à base de oxaliplatina; na escolha do tratamento de segunda linha, o regorafenib, o anticorpo monoclonal PD-1 (incluindo nabritumomab e pabrolizumab) como recomendação de classe I. Para além das directrizes domésticas da CSCO, várias directrizes estrangeiras autorizadas tais como NCCN, ESAL, directrizes ESMO recomendaram a PD-1 como o inibidor representativo do ponto de controlo imunitário como o tratamento de segunda linha para o carcinoma hepatocelular avançado. Em primeiro lugar, interpretamos a lógica do anticorpo PD-1 para o carcinoma hepatocelular avançado. Do ponto de vista da imunologia, o fígado é um órgão muito especial, e os alimentos e proteínas que ingerimos todos os dias precisam de ser metabolizados pelo fígado, pelo que o fígado tem uma forte função de tolerância imunitária. A população especial de células do fígado que suprimem a resposta imunológica faz do fígado um órgão imunitário imunitário. No entanto, para os doentes tumorais, no microambiente hepático, estas células imunossupressoras ajudam as células tumorais a escapar à morte pelos linfócitos T do organismo, levando à fuga imunitária do tumor e à metástase progressiva. Os inibidores do ponto de controlo imunitário (anticorpos PD-1/PD-L1) podem promover a activação e proliferação de células T no microambiente tumoral, restaurar a actividade dos linfócitos T assassinos, e alcançar o efeito de matar células cancerígenas. Os medicamentos imunoterapêuticos representados pelos anticorpos PD-1 foram aprovados em mais de 60 regiões, incluindo os Estados Unidos, a União Europeia e o Japão, para o tratamento do cancro do pulmão, melanoma, cancro da bexiga, linfoma, cancro do fígado e muitos outros tipos de cancro. Qual é a eficácia da PD-1 no tratamento do cancro do fígado avançado? Dos resultados de Check-Mate040, um estudo clínico internacional multicêntrico fase II de braço único, a taxa de remissão tumoral do carcinoma hepatocelular avançado tratado com navulizumabe variou entre 14% e 23% (a taxa de remissão tumoral refere-se ao encolhimento ou desaparecimento do tumor), a taxa de controlo de doenças daqueles que não receberam sorafenibe foi de 54%, e daqueles que receberam sorafenibe foi de 55% (a taxa de controlo de doenças refere-se à estabilização, retracção ou desaparecimento de tumores após tratamento (a taxa de controlo de doenças refere-se à percentagem da população tratada cujos tumores são estáveis, encolhendo ou desaparecendo). Em termos de benefício de sobrevivência, os pacientes que não receberam sorafenibe tiveram uma sobrevivência de 28,6 meses, o que é encorajador, uma vez que todos sabemos que a taxa de sobrevivência de 2 anos para o cancro avançado do fígado é muito baixa, e os pacientes que receberam sorafenibe tiveram uma sobrevivência de cerca de 15 meses, o que também é muito bom. Todos os doentes com cancro do fígado tratados com PD-1 são eficazes? De facto, ainda há muitos doentes que não respondem aos inibidores do ponto de controlo imunitário. Em termos de taxas objectivas de remissão tumoral, cerca de 20% dos doentes com cancro do fígado irão sofrer contracção tumoral ou mesmo desaparecer com anticorpos PD-1, mas ainda há muitos doentes que sofrem de progressão tumoral após o tratamento com PD-1. Por conseguinte, as estratégias de imunoterapia para o carcinoma hepatocelular ainda precisam de ser melhoradas, e muitos estudos clínicos para melhorar a eficácia da imunoterapia estão em curso. Existe alguma diferença na eficácia dos anticorpos PD-1 produzidos domesticamente e dos anticorpos PD-1 importados? Actualmente, os anticorpos PD-1 disponíveis na China incluem nabolutumabe (medicamento O) e pablizumabe (medicamento K) importados. Existem também mais tipos de anticorpos domésticos PD-1, incluindo carrilizumab, teraplizumab, sindilizumab, etc. Os anticorpos domésticos PD-1 têm uma vantagem de preço significativa em relação aos anticorpos PD-1 importados. Quanto à eficácia, não foram realizados estudos clínicos para comparar a eficácia de vários anticorpos PD-1, pelo que não existem dados que confirmem a eficácia dos anticorpos PD-1 importados em relação aos anticorpos PD-1 nacionais. Nos estudos clínicos do cancro do fígado relacionado com o PD-1, a taxa de remissão objectiva de anticorpos PD-1 importados ou nacionais para o cancro do fígado foi de cerca de 13%-20%, sem diferença significativa. Se os doentes tiverem uma fraca eficácia de tratamento com anticorpos domésticos de PD-1, não é recomendado que mudem para a PD-1 importada para melhorar a eficácia do tratamento. Quais são os efeitos adversos dos anticorpos PD-1 para o carcinoma hepatocelular? A partir da experiência clínica existente, a aplicação de anticorpos PD-1 para o carcinoma hepatocelular é relativamente segura, e a probabilidade de efeitos secundários graves é baixa (<10%). Entre eles, a toxicidade cutânea é a mais comum, e alguns doentes podem ter função tiróide anormal (hiper- ou hipotiroidismo), enterite auto-imune com diarreia, hepatite auto-imune, pneumonia auto-imune, pancreatite auto-imune, inflamação da hipófise, etc. Além disso, muito poucos pacientes podem desenvolver pancreatite auto-imune. Além disso, um número muito pequeno de doentes desenvolve miocardite auto-imune, que pode ser fatal. Não há forma de prever clinicamente quais os pacientes que irão sofrer reacções adversas graves com a PD-1. Por conseguinte, ao usar este medicamento, os pacientes com carcinoma hepatocelular precisam de prestar atenção às reacções adversas do medicamento que ocorrem em si mesmos e acompanhar regularmente a rotina sanguínea, a função hepática, a função da tiróide, as enzimas cardíacas e os níveis hormonais relacionados, e se houver quaisquer anomalias, ir ao hospital para tratamento a tempo de evitar reacções adversas graves. Quais são os métodos para melhorar a eficácia da imunoterapia para o cancro do fígado? Pode dizer-se que o actual tratamento do cancro do fígado entrou numa nova era de imunoterapia. No entanto, é inegável que a eficácia dos inibidores do ponto de controlo imunitário no tratamento do cancro do fígado ainda é limitada. Estudos clínicos realizados nos últimos 2 anos confirmaram que a combinação de terapia molecular orientada e inibidores do ponto de controlo imunitário pode aumentar a eficácia da imunoterapia para mais de 30%. Actualmente, os regimes de combinação que se revelaram eficazes em ensaios clínicos incluem lenvatinib em combinação com pablizumabe, anvitina em combinação com atelelizumabe, e apatinib em combinação com karelizumabe. A combinação de ablação local, quimioterapia, radioterapia e imunoterapia também tem sido gradualmente levada a cabo na clínica. É razoável acreditar que o modelo de tratamento abrangente do cancro do fígado com imunoterapia como o núcleo trará o evangelho a mais pacientes com cancro do fígado avançado.