Progresso da investigação clínica da quimioterapia abdominal para o cancro dos ovários Hospital Qilu, Shandong University Song Kun Kong Beihua (Shandong, Jinan 250012) O tratamento padrão de primeira linha para o cancro dos ovários avançado é a quimioterapia combinada de citoreducção tumoral + platina. A citorredução tumoral, a pedra angular do tratamento de primeira linha, não tem evoluído significativamente em décadas. Como tratamento adjuvante importante para pacientes com cancro ovariano avançado, os regimes de quimioterapia de primeira linha foram submetidos a três importantes fases históricas de desenvolvimento com a introdução de novos agentes quimioterápicos, de cisplatina + ciclofosfamida (PC), cisplatina + paclitaxel (PT) e o actual regime padrão de quimioterapia de carboplatina + paclitaxel (CT). Muitos outros novos agentes quimioterápicos, como o topotecano, adriamicina lipossómica e oxaliplatina, estão actualmente em ensaios clínicos, e estão também a ser tentadas combinações triplas e regimes de dosagem sequenciais. Independentemente das mudanças nos regimes de quimioterapia, a base da quimioterapia de primeira linha tem sido a administração intravenosa, e embora a quimioterapia intraperitoneal tenha a sua lógica, a sua utilização tem sido limitada à consolidação ou quimioterapia de segunda linha. No entanto, os resultados de três grandes ensaios clínicos controlados aleatorizados (TCR) nos últimos anos sugerem que a infusão intraperitoneal de agentes quimioterápicos como quimioterapia de primeira linha para o cancro dos ovários pode melhorar significativamente o prognóstico dos doentes em comparação com a administração intravenosa, e alguns estudiosos acreditam mesmo que a quimioterapia de primeira linha entrou na era da quimioterapia intraperitoneal. Se a quimioterapia celíaca deve substituir a quimioterapia intravenosa como quimioterapia de primeira linha para o cancro avançado dos ovários ainda é controversa a nível internacional, e é discutida neste artigo. Song Kun, Departamento de Ginecologia, Hospital Qilu, Universidade de Shandong, China A maioria dos cancros ovarianos avançados estão confinados às cavidades pélvicas e abdominais com crescimento difuso, pelo que a administração intraperitoneal parece ser a forma teoricamente ideal de administrar a droga. Após a administração intraperitoneal, as drogas citotóxicas podem entrar no tumor directamente através do sistema vascular displástico do tecido tumoral, aumentando assim a concentração de drogas no tecido tumoral; as drogas administradas intraperitonealmente permanecem localmente durante um período de tempo mais longo, e o tecido tumoral pode ser exposto a drogas citotóxicas durante um período de tempo mais longo; as drogas intraperitoneais são principalmente absorvidas através da veia porta, e o efeito de primeira passagem do fígado pode reduzir a toxicidade sistémica das drogas quimioterápicas. Vale a pena notar que a penetração de medicamentos de quimioterapia no tecido tumoral é limitada, com estudos que mostram que apenas 1-2mm de tecido tumoral superficial pode ser exposto a concentrações elevadas de medicamentos. Não é adequado para pacientes com aderências abdominais, mas é difícil determinar se as aderências abdominais ocorreram após a cirurgia; para metástases linfonodais extraperitoneais, a quimioterapia abdominal não parece ser uma vantagem. Existem muitos medicamentos disponíveis para quimioterapia intraperitoneal, incluindo marfalan, 5-Fu, mitogen, adriamycin, topotecan, etc. Cisplatina, paclitaxel e carboplatina são os mais promissores, dos quais a cisplatina tem as aplicações mais clínicas e estão disponíveis dados mais relevantes. Alguns estudos demonstraram que a concentração do fármaco na superfície tumoral da cisplatina administrada intraperitonealmente é 10-20 vezes superior à da administração intravenosa, e a concentração do fármaco no sangue periférico é significativamente inferior à da administração intravenosa; para alcançar a mesma concentração intra-tumoral de platina, a dose de carboplatina é 10 vezes superior à de cisplatina, e a eficácia terapêutica é melhor do que a da carboplatina. No entanto, a carboplatina é também um medicamento ideal para a quimioterapia intraperitoneal porque é mais de 50% eficaz como quimioterapia de segunda linha e tem menos neurotoxicidade periférica. O paclitaxel é menos utilizado intraperitonealmente e caracteriza-se por uma menor absorção sistémica, uma elevada taxa de concentração de sangue peritoneal/periférico de 1000, uma maior retenção na cavidade peritoneal e uma penetração mais profunda. Estas são as vantagens teóricas da quimioterapia intraperitoneal, e tendo em conta este facto, tem havido alguns estudos sobre a utilização da perfusão intraperitoneal em quimioterapia do cancro dos ovários ao longo dos anos, mas são na sua maioria estudos de amostras pequenas ou análises retrospectivas, e são na sua maioria utilizadas como opções de quimioterapia de segunda linha ou de consolidação. Houve cinco pequenos RCT sobre o uso da quimioterapia peritoneal como regime de quimioterapia de primeira linha, cujos resultados concluíram que a quimioterapia peritoneal não melhorou os resultados em comparação com a quimioterapia intravenosa. No entanto, provas recentemente publicadas de três grandes RCTs fase III sugerem uma maior vantagem da administração cisplatina intraperitoneal como quimioterapia de primeira linha. O Southwest Oncology Group (SWOG) SWOG8501/GOG104 estudou aleatoriamente 546 pacientes com cancro primário dos ovários para receberem CTX (600 mg/m2) com cisplatina administrada intraperitonealmente (100 mg/m2) ou intravenosa (100 mg/m2), todos os quais foram submetidos a citorredação tumoral inicial satisfatória e todos os quais foram tratados com 6 ciclos de quimioterapia. Os resultados mostraram que o tempo médio de sobrevivência (OS) foi 8 meses mais longo no grupo intraperitoneal em comparação com o grupo intravenoso (49 vs 41 meses) e a taxa de remissão completa (cCR) foi significativamente mais elevada no primeiro grupo do que no grupo de controlo (47% vs 31%) como confirmado pelo segundo procedimento de investigação. Este é o primeiro RCT na história a confirmar a superioridade da quimioterapia intraperitoneal sobre a quimioterapia intravenosa, e o estudo também encontrou uma redução dos efeitos secundários da infusão intraperitoneal cisplatina em comparação com o braço intravenoso. Pouco depois de a platina + paclitaxel ter sido estabelecida como o regime padrão de quimioterapia de primeira linha, o US Gynecologic Oncology Group (GOG) iniciou o estudo GOG114/SWOG9227. Cisplatina (i.v. 75 mg/m2) + paclitaxel (i.v. 135 mg/m2) x 6 ciclos no grupo de controlo e carboplatina (i.v. AUC=9) x 2 ciclos seguidos de paclitaxel (i.v. 135 mg/m2) + cisplatina (i.v. 100 mg/m2) no grupo de estudo estavam disponíveis para avaliação da eficácia em 462 doentes, todos eles com tumores satisfatórios cirurgia citoreducativa. Os resultados mostraram um aumento estatisticamente significativo da mediana de sobrevivência sem progressão (PFS) no grupo intraperitoneal (28 vs. 22 meses) e um aumento de 11 meses na OS no grupo intraperitoneal (63 vs. 52 meses), mas sem diferença estatística. A incidência de efeitos secundários foi significativamente maior no grupo intraperitoneal em comparação com o grupo de controlo. Tendo em conta os resultados inconsistentes dos dois TCR e o valor inconclusivo da quimioterapia intraperitoneal, a GOG iniciou o estudo GOG172 comparando cisplatina (i.v. 75 mg/m2, D1) + paclitaxel (i.v. 135 mg/m2, D1) com paclitaxel (i.v. 135 mg/m2, D1) + cisplatina (i.p. 100 mg/m2, D2 A PFS mediana foi de 23,8 e 18,3 meses e a OS mediana foi 16 meses mais longa (65,6 vs. 49,7 meses) no grupo peritoneal em comparação com o grupo intravenoso em 415 pacientes que entraram no estudo e que tinham sido submetidos a cirurgia citoreductiva tumoral satisfatória, ambos estatisticamente diferentes. Este estudo sugere que a quimioterapia laparoscópica melhora o prognóstico dos pacientes, mas a incidência de efeitos secundários graves, incluindo toxicidade sistémica, neurotoxicidade e complicações de conjuntos de punção, foi significativamente maior no grupo laparoscópico do que no grupo de controlo, e a qualidade de vida (QOL) foi significativamente menor no grupo laparoscópico aos 1 ano. Globalmente, três RCTs mostraram que a administração intraperitoneal como quimioterapia de primeira linha melhorou o prognóstico dos pacientes, e o Instituto Nacional do Cancro (NCI) emitiu uma declaração baseada nisto: para pacientes com cancro dos ovários avançado após cirurgia citoreducativa tumoral satisfatória, a quimioterapia intraperitoneal combinada com quimioterapia intravenosa como quimioterapia de primeira linha prolonga a sobrevivência em comparação com a quimioterapia intravenosa apenas. Os resultados do estudo GOG172 e da declaração NCI conduziram a um amplo debate internacional sobre a utilização da quimioterapia celíaca. O AGO alemão concluiu que o regime de quimioterapia abdominal utilizado no estudo GOG172 não era bem tolerado pelos pacientes e que a quimioterapia abdominal ainda não podia ser incluída como quimioterapia de primeira linha padrão para o cancro dos ovários. A Sociedade Canadiana de Oncologistas Ginecológicos (GOCs) pesquisou oncologistas ginecológicos através de um questionário electrónico e descobriu que a maioria tinha preocupações sobre a gestão da toxicidade sistémica e local, complicações de entubação, qualidade de vida, adesão dos pacientes, duração da hospitalização e custo da quimioterapia laparoscópica, limitando a sua utilização. Num artigo publicado pela JCO, médicos do Reino Unido, Alemanha e Bélgica analisaram os resultados do estudo GOG172 e concluíram que não há provas primárias que sugiram que a quimioterapia celíaca é mais segura e mais eficaz do que o actual regime padrão de quimioterapia de primeira linha (CT). O estudo GOG104 foi conduzido durante um longo período de tempo e o regime padrão de quimioterapia de primeira linha foi alterado do PC para o PT no final do estudo, com o regime intraperitoneal de PT a proporcionar uma melhoria mais significativa no OS do que o regime intraperitoneal de PC, pelo que as vantagens do regime intraperitoneal de PC já não se reflectiam. Do mesmo modo, no estudo GOG172, o regime de quimioterapia intravenosa de controlo era o PT, e o regime padrão de quimioterapia já tinha evoluído para a TC antes do encerramento do estudo, e o regime de TC era menos tóxico e tinha uma qualidade de vida mais elevada para os pacientes, tornando mais convincente a sua utilização como grupo de controlo. O efeito do próprio regime de quimioterapia experimental nos resultados do estudo não pode ser excluído. A dose mais elevada de quimioterapia utilizada no grupo experimental (CDDP: 100 mg/m2 no grupo intraperitoneal contra 75 mg/m2 no grupo intravenoso) resultou numa maior incidência e gravidade dos efeitos secundários do que no grupo de controlo, com apenas 42% dos pacientes do estudo GOG172 a completarem os 6 ciclos de quimioterapia programados no grupo intraperitoneal e os restantes (n = 118) a completarem apenas 3-4 ciclos. Os restantes pacientes (n = 118) completaram apenas 3-4 ciclos antes de não poderem continuar com a quimioterapia celíaca e foram transferidos para a quimioterapia intravenosa, tornando difícil que um regime que não é tolerado por mais de metade dos pacientes se torne o padrão de cuidados. As complicações associadas à laparotomia, tais como infecção, bloqueio do tubo de punção e lesão intestinal, que são exclusivas da quimioterapia laparoscópica, também devem ser tidas em conta, uma vez que 36% do estudo GOG172 resultou numa alteração do regime de quimioterapia devido a complicações relacionadas com o tubo de punção. Assim, o prolongamento a curto prazo do PFS e do OS vem à custa de uma qualidade de vida reduzida para os pacientes. Cada um destes TCR utilizava regimes diferentes de quimioterapia peritoneal, e as doses eram inconsistentes. Mesmo que se estabeleça que a quimioterapia peritoneal pode ser o padrão de cuidados de primeira linha, como deve ser determinado o regime específico de quimioterapia, a dose de fármacos e o número de ciclos de quimioterapia? Estes três estudos, por si só, ainda não fornecem a resposta. Dadas estas questões, são necessárias mais provas baseadas na utilização da quimioterapia celíaca como quimioterapia de primeira linha padrão para o cancro dos ovários.