Resumo: A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa crónica progressiva com cerca de 17.000 doentes no nosso país. As opções de tratamento e os conceitos da doença de Parkinson mudaram consideravelmente na última década devido aos avanços no tratamento farmacológico e cirúrgico da doença de Parkinson. No entanto, a forma de tratar a doença de Parkinson de uma forma sistemática e holística continua a ser uma questão que precisa de ser explorada. Com base na situação atual do tratamento da doença de Parkinson na China e nos últimos avanços no tratamento atual da doença de Parkinson, este artigo descreve as estratégias e protocolos actuais que são adequados para o tratamento da doença de Parkinson. A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurológica comum em pessoas de meia-idade e de idade avançada, cuja caraterística patológica é a degeneração e morte de neurónios dopaminérgicos no sistema nigroestriatal do mesencéfalo, o que leva a uma redução dos neurotransmissores dopaminérgicos no cérebro e ao aparecimento de sintomas clínicos como tremor de repouso, rigidez muscular e bradicinésia. Embora a causa da doença não seja completamente clara e não exista cura para a doença, os doentes podem manter a sua capacidade de trabalho e de autocuidado durante um período de tempo relativamente longo através de um tratamento razoável. Este artigo apresenta o estado atual do tratamento e o progresso da DP. Primeiro, a terapia medicamentosa: 1, o princípio da terapia medicamentosa: a terapia medicamentosa da DP pertence ao tratamento sintomático, e na fase inicial da sua aplicação da maioria dos efeitos colaterais, os sintomas digestivos são os mais comuns, como náuseas, vómitos e assim por diante. Por conseguinte, a aplicação de cada medicamento anti-PD deve adotar uma abordagem de “titulação”: ou seja, começar com uma dose pequena, aumentar lentamente a dose, nos efeitos secundários toleráveis do intervalo de dose, para alcançar a melhor eficácia terapêutica da dose será mantida no tratamento. A “eficácia óptima” deve basear-se nos objectivos terapêuticos esperados para a doença específica do doente. De um modo geral, existem três níveis de objectivos terapêuticos: ①O objetivo do tratamento de doentes jovens com DP em fase inicial é manter ou recuperar a capacidade de trabalho, ou seja, o primeiro objetivo. Estes doentes encontram-se maioritariamente nos estádios I e II, de acordo com o estadiamento de HoehnYahr; ② O objetivo mínimo do tratamento para os doentes com DP intermédia e avançada é manter ou recuperar a capacidade de cuidar de si próprios, ou seja, o segundo objetivo. Estes doentes encontram-se maioritariamente no estádio III de acordo com o estadiamento de HoehnYahr; ③ O objetivo mínimo de tratamento para os doentes com DP avançada é aliviar a dor e prolongar a vida, ou seja, o terceiro objetivo. Estes doentes encontram-se maioritariamente nos estádios IV e V de acordo com o estadiamento de HoehnYahr. 2 . Tratamento precoce da DP O desenvolvimento de um plano de tratamento para a DP é regido pelos seguintes factores, nomeadamente, idade, gravidade da doença, capacidade financeira do doente e resposta aos medicamentos. Para os doentes recém-diagnosticados com DP precoce, se os sintomas forem ligeiros e não afectarem a função, podem deixar de tomar a medicação e ser reforçados com exercícios funcionais. Sempre que possível, devem ser tomados alguns agentes neuroprotectores. Embora não exista um medicamento neuroprotector claro para a DP, a hipótese do stress oxidativo continua a ser uma teoria importante para a etiologia da DP, pelo que os doentes podem tomar medicamentos antioxidantes, como a vitamina E, a coenzima Q10, etc. O inibidor da monoamina oxidase do tipo B (MAO-BI)-silaginina, tem potenciais benefícios neuroprotectores teóricos e, ao mesmo tempo, pode melhorar os sintomas da DP e atrasar a aplicação de levodopa, após o diagnóstico da DP, também pode ser utilizado para tratar a DP. A aplicação de levodopa, que pode ser utilizada após o diagnóstico da DP. Para os doentes com função motora, o primeiro passo é determinar se o doente tem défice cognitivo; em caso afirmativo, a levodopa deve ser utilizada diretamente; se não houver défice cognitivo, a idade é o principal fator a considerar. Para pacientes com menos de 65 anos, os medicamentos não AD podem ser considerados primeiro: (1) Amantadina: este medicamento melhorou os principais sintomas da maioria dos pacientes, e acredita-se que este medicamento tenha um certo efeito na prevenção de anisocoria, que é adequado para pacientes em estágio inicial ou em todos os estágios. No entanto, o seu efeito sobre o tremor é um pouco pior, e a eficácia é mantida por um período de tempo mais curto, cerca de vários meses a mais de 1 ano. (2) Agentes anticolinérgicos: o medicamento mais utilizado é o Antan, que tem um melhor efeito sobre o tremor e, portanto, é mais adequado para pacientes com DP precoce com tremor predominante. A aplicação deste medicamento deve ter em atenção a idade e a função cognitiva do doente. Normalmente, deve ser evitada em doentes com mais de 65 anos ou com défice cognitivo. Se, após o tratamento acima descrito, não for possível atingir o objetivo pretendido ou se a condição do doente afetar a função, devem ser considerados os dois tipos de fármacos seguintes: (1) agonistas da dopamina (DA): embora os agonistas da DA não sejam tão eficazes como a levodopa, devido à capacidade deste tipo de fármaco para retardar a aplicação da levodopa e à possível existência de efeitos neuroprotectores, é agora preferível a sua utilização no tratamento de doentes em fase inicial, especialmente em doentes jovens com início da DP antes dos 40 anos de idade. No entanto, devido à sua capacidade de retardar a aplicação de levodopa e aos seus possíveis efeitos neuroprotectores, são agora preferidos para o tratamento de doentes em fase inicial, especialmente aqueles com início antes dos 40 anos de idade. Os agonistas da DA disponíveis na China são o piribedil (Tessuta), o Creepa e o Senforo. O piribedil agoniza os receptores D2/D3 DA, e o Tysudan é o seu agente de libertação prolongada, que é mais eficaz para o tremor e também melhora a rigidez e a bradicinésia. Pode ser tomado na dose de 50 mg, uma a três vezes por dia. A desvantagem são os efeitos secundários mais pesados no trato digestivo, que não são tolerados por alguns doentes. O Sensenflo é um medicamento recentemente lançado na China, mais eficaz no tratamento do tremor e com efeitos antidepressivos. (2) Preparação de levodopa composta: Este tipo de fármaco é o fármaco terapêutico para a DP mais eficaz e bem tolerado, e a levodopa composta deve ser considerada quando os sintomas do doente afectam a vida diária e o trabalho. A levodopa deve ser iniciada com uma dose muito baixa, por exemplo, metildopa 1/4 comprimido três vezes por dia, e depois gradualmente “titulada” para ser eficaz. Nas fases iniciais, uma dose diária de 300-450 mg de levodopa composta é geralmente suficiente. A forma genérica de levodopa é de ação rápida e relativamente barata. Os comprimidos de libertação controlada têm uma longa duração do efeito e, por isso, permitem um bom controlo dos sintomas durante a noite. A dosagem fixa de 3 ou 4 vezes por dia é melhor do que a dosagem pulsátil. No que se refere aos agonistas dos receptores DA e às preparações de levodopa, a escolha do primeiro depende do estado do doente. Para os doentes relativamente jovens e com doença ligeira, os agonistas da DA podem ser considerados, e vice-versa para as preparações de levodopa. Se o fármaco isolado não for eficaz, pode ser considerada uma combinação de fármacos, em vez de se aumentar apenas a dose de um fármaco. Para pacientes com mais de 65 anos de idade ou com sintomas graves e comprometimento funcional óbvio, a preparação de levodopa pode ser usada diretamente e, posteriormente, de acordo com a situação, o uso combinado de agonistas DA ou outros medicamentos pode ser considerado. 3 . Tratamento médio e tardio da DP: estimulação dopaminérgica contínua (CDS) De um modo geral, o período de lua de mel da levodopa é de cerca de 5 anos, após os quais surgem complicações como flutuação motora, anisocoria e sintomas psiquiátricos. Atualmente, acredita-se que os efeitos secundários das flutuações motoras se devem principalmente à curta semi-vida da levodopa, que provoca flutuações significativas na concentração de levodopa no sangue e no cérebro. À medida que a doença progride, os neurónios continuam a degenerar e a sua capacidade de tamponamento desaparece, o que resulta numa estimulação pulsátil dos receptores de dopamina, que causa uma ativação excessivamente alta ou baixa dos receptores, ocorrendo assim vários sintomas de flutuação motora. Por conseguinte, é proposta a estratégia terapêutica da SDC, que constitui o mais recente avanço no conceito terapêutico da DP. A CDS pode ser alcançada das seguintes formas: 1, alterando a forma de dosagem da levodopa, o modo ou a via de administração: como a mudança para um agente de libertação prolongada, aumentando a frequência de administração, infusão intravenosa contínua, administração enteral contínua (implantação de tubos duodenais ou jejunais por gastrostomia percutânea, conexão externa de uma microbomba e perfusão de carbidopa / levodopa: 5/20 mg / ml de suspensão coloidal); 2, selecionando agonistas do recetor DA com meias-vidas mais longas; 3, agentes apoacéticos com meias-vidas mais longas. A inibição da COMT é uma enzima que degrada a levodopa e a inibição da sua atividade pode estabilizar a concentração da levodopa na pá, aumentar a biodisponibilidade e a duração da ação da levodopa e aumentar a passagem da levodopa através da barreira hemato-encefálica, evitando a produção de picos de concentração que causam que provocam a flutuação dos sintomas. Atualmente, a aplicação de COMTI é o fármaco ideal para alcançar a SDC, e os fármacos que têm sido comercializados incluem a entacapona (nome comercial Kodan), que pode aumentar significativamente o tempo de “on” e reduzir correspondentemente o tempo de “off”, e deve ser tomada ao mesmo tempo que a levodopa composta, sendo ineficaz quando utilizada isoladamente. Deve ser tomado em conjunto com a levodopa e não é eficaz por si só. Devido ao preço do Kodan, muitos doentes não podem pagar, para doentes com flutuações motoras, podem também ser utilizadas as seguintes contramedidas correspondentes. (1) Fenómeno de fim de dose da flutuação motora (Motorfluctuation) (wearing-off): este fenómeno manifesta-se como um encurtamento da duração do efeito terapêutico da levodopa, a “rigidez matinal” é o fenómeno de fim de dose que ocorre no início da manhã. Tratamento: (1) Ajustamento da levodopa: aumentar a frequência da administração de levodopa; mudar para ou alternar com levodopa de libertação controlada. (2) Inibidores enzimáticos: utilizar inibidores da MAO ou COMTI para estabilizar as concentrações de levodopa no sangue e de DA no cérebro. (3) Adição ou aumento da dose de agonistas dos receptores DA. (4) Melhorar a absorção da levodopa: reduzir a ingestão de proteínas e utilizar estimulantes gastrointestinais, como a mosaprida, para promover a motilidade gastrointestinal. Fenómenos “on-off”: As flutuações dos sintomas tornam-se mais abruptas e imprevisíveis, geralmente não relacionadas com o momento da administração. Tratamento: reduzir a dose de levodopa e aumentar os agonistas da dopamina. A xilocaína tem um agonismo duplo nos receptores D1 e D2 e pode ser eficaz em alguns doentes. Noutros doentes, pode tentar-se a administração contínua de agonistas da DA. A instilação rectal de levodopa e a administração subcutânea contínua de apomorfina são eficazes. Congelamento: Trata-se de uma dificuldade transitória em iniciar o movimento. Este fenómeno do efeito da droga não é bom, pode ser resolvido através do treino da marcha. (2) Discinesia (discinesia) A discinesia é freqüentemente manifestada como movimentos involuntários ou coreográficos do tronco e membros ou anormalidades no tônus muscular, e existem os três tipos a seguir: ① Discinesia de dose máxima ou discinesia é a forma mais comum de discinesia, tratamento: mudança para formas de dosagem de liberação prolongada, ou redução da dose de levodopa e aumento do número de vezes que é administrada, aumento do número de agonistas do recetor de dopamina e adição de COMTI. Os indivíduos com anisocoria significativa, mesmo com pequenas doses de levodopa, podem ser tratados apenas com agonistas da dopamina. Se os tratamentos acima referidos forem ineficazes, pode ser utilizada uma pequena quantidade de medicamentos antipsicóticos, como a clozapina, para controlar a hiperatividade da fase de pico. (ii) Anisocoria ou distonia fora de fase: ocorre quando o efeito de cada dose de levodopa se desvanece e é mais frequente nas cãibras nas pernas e nos pés. Para os doentes cuja distonia aparece à noite ou de manhã cedo, pode ser adicionado um agente de libertação controlada de levodopa ou um agonista da dopamina antes de deitar; para a distonia matinal, pode também ser tomada uma dose de metildopa imediatamente após acordar de manhã cedo (de preferência comprimidos hidrossolúveis – metildopa rápida); se aparecer principalmente durante o dia, o efeito da utilização de agonistas da dopamina de ação prolongada – xilocaína é melhor. Bom. A injeção local de toxina botulínica é mais eficaz para aliviar os espasmos dolorosos locais. Discinesia bifásica: as duas discinesias acima referidas aparecem no mesmo doente, é muito difícil de tratar, principalmente em doentes com idade mais jovem de início, o ajuste da dosagem do medicamento é quase o mesmo que a discussão anterior. 4) Tratamento das perturbações não motoras: (1) Sintomas psiquiátricos: comuns nas fases tardias. Inicialmente podem ser pesadelos, seguidos de desorientação, alucinações e delírios. A melhor abordagem consiste em simplificar o tratamento, que pode ser reduzido pela seguinte ordem: anticolinérgicos, amantadina, inibidores da MAO-B, agonistas dos receptores DA, inibidores da COMT e mudança de agentes de libertação prolongada para preparações genéricas de levodopa. Em casos graves, pode ser utilizado o fármaco antipsicótico não clássico Molindone, com 5-10 mg ao deitar. Podem ser considerados outros fármacos, como a Clozapina, a Risperidona e a Olanzapina, que demonstraram ser eficazes no controlo dos sintomas psicóticos. A Clozapina tem o efeito de reduzir os granulócitos. A clozapina tem o efeito secundário de fazer diminuir os granulócitos, pelo que o número de glóbulos brancos deve ser monitorizado na aplicação. (2) Depressão: é mais comum, e podem ser usados medicamentos como o antidepressivo tricíclico – Dozepin ou inibidores da recaptação de 5-HT (SSRIs). (3) Ansiedade e incapacidade de ficar quieto: se a ansiedade e a incapacidade de ficar quieto estiverem associadas a níveis de levodopa baixos ou fora de fase, a modulação da dose de levodopa melhorará estes sintomas; se os sintomas não dependerem da DP, considerar um ensaio com benzodiazepinas. (4) Insónia: Há dois tipos de insónia associados à DP que devem ser tidos em conta. Um é quando os sintomas da DP são mal controlados, resultando em dificuldade em adormecer ou acordar cedo, o que pode ser controlado pela adição de comprimidos de libertação controlada de repouso ou xilazina à noite. Os medicamentos anticolinérgicos e a amantadina podem ser descontinuados, os agonistas da dopamina podem ser reduzidos e a dose de levodopa também pode ser reduzida, se necessário. Se os tratamentos acima referidos não forem eficazes, podem ser utilizados tricíclicos, benzodiazepinas e hidrato de cloral para as pessoas que têm dificuldade em adormecer; podem ser utilizados tricíclicos ou clonidina para as pessoas que acordam cedo a meio do dia. A melhor maneira de lidar com o sono diurno excessivo é melhorar o sono noturno e o tratamento com Sigitonina, cafeína e metilfenidato também pode reduzir os sintomas acima referidos. Em segundo lugar, tratamento cirúrgico pacientes PD nas fases média e tardia, há muitos pacientes inevitavelmente aparecem eficácia da droga e complicações graves, através de ajuste de drogas não pode ser resolvido, neste momento, a cirurgia adequada será uma boa escolha. A cirurgia desfigurante representada pela desfiguração do pálido foi em grande parte eliminada devido à sua fraca eficácia a longo prazo e à possibilidade de complicações imprevisíveis, como perturbações da deglutição, da fala e do equilíbrio. O transplante de células estaminais neurais, por outro lado, encontra-se atualmente em fase experimental. Nesta fase, a estimulação cerebral profunda (DBS) é o mais recente desenvolvimento no tratamento da DP. A DBS utiliza a cirurgia estereotáxica cerebral para implantar eléctrodos numa localização especial do cérebro e, através da estimulação eléctrica de alta frequência, inibe os neurónios com atividade eléctrica anormal, proporcionando assim um alívio sintomático. Estudos efectuados em vários centros clínicos demonstraram que a DBS do subnúcleo do tálamo (STN) não só melhora todos os sintomas da DP, incluindo os sintomas da linha média, como a “dificuldade em arrancar” e a “rigidez”, como também reduz a dosagem de levodopa e tem um efeito positivo nos efeitos secundários causados pela levodopa, como a anisocoria. Também pode reduzir a dose de levodopa e tem um efeito positivo nos efeitos secundários causados pela levodopa, como a anisocoria e os espasmos dolorosos. No entanto, a medicação ainda deve ser respeitada após a cirurgia, e os parâmetros de estimulação do eletrodo devem ser ajustados em intervalos regulares, e a combinação dos dois é necessária para alcançar um melhor efeito terapêutico. Indicações para cirurgia: ① DP típica, levodopa tem sido eficaz, ② após tratamento medicamentoso sistemático, os sintomas não podem mais ser controlados ou comorbidades discinesia aparecem, e o ajuste de drogas não pode ser melhorado, ③ não há distúrbios cognitivos e psiquiátricos graves, bem como atrofia cerebral grave, ④ após o diagnóstico de tratamento com levodopa por pelo menos 5 anos. Outros avanços O uso de antagonistas dos receptores A2A de adenosina no tratamento da DP tem recebido atenção. Os antagonistas dos receptores A2A da adenosina podem reduzir a atividade da via estriatal-palidal indireta e aliviar os sintomas da DP. A istradefilina é um novo antagonista dos receptores A2A, que pode encurtar significativamente a fase off e prolongar a fase on, e é bem tolerada e segura. Pode ser utilizada como monoterapia em doentes com DP em fase inicial, ou para o tratamento de sintomas neuropsiquiátricos como a ansiedade e a depressão em doentes com DP, e pode também inverter a rigidez induzida por antipsicóticos e melhorar as capacidades motoras. Os seus efeitos secundários incluem anisocoria, tonturas e náuseas. A rasagilina é um novo inibidor seletivo irreversível da MAO-B, que demonstrou eficácia na melhoria dos sintomas em doentes com DP precoce e tardia. A rasagilina demonstrou ter efeitos neuroprotectores.