Como agente tromboprofiláctico para doenças cardiovasculares de longa duração, os antagonistas da vitamina K, representados pela warfarina, têm sido os únicos e insubstituíveis agentes desde a sua introdução na década de 1940. A sua eficácia tem sido comprovada por resultados clínicos há mais de meio século, mas ao mesmo tempo as suas desvantagens têm sido expostas: uma estreita gama de doses terapêuticas, uma tendência para a sub- e sobre-anticoagulação, uma grande variação nas doses entre pacientes, uma grande variação nas doses de um paciente para outro, e o facto de a força anticoagulante ser influenciada por uma variedade de fármacos e alimentos. O tempo no intervalo terapêutico (TTR) é um indicador importante do tempo de um paciente para atingir a intensidade de anticoagulação desejada. Em termos simples, TTR é a percentagem de tempo que um paciente gasta em terapia de anticoagulação que se encontra dentro de uma gama pré-determinada de força anticoagulante, normalmente 60-65%, com uma redução de 29% na mortalidade por todas as causas para cada 10% de aumento na TTR. Os pacientes que recebem válvulas cardíacas protéticas mecânicas, onde a própria válvula mecânica é um factor de risco elevado de trombose, combinado com o facto de muitos pacientes terem fibrilação atrial, um historial de trombose atrial esquerda, um historial de embolia, alargamento cardíaco e função cardíaca deficiente, estão entre estes factores de risco, tornando as exigências da terapia anticoagulante muito mais elevadas do que em pacientes com fibrilação atrial isolada ou tromboprofilaxia venosa após cirurgia ortopédica. O processo de coagulação e o ponto de acção dos anticoagulantes O inibidor directo da trombina que tem sido mais intensamente testado em ensaios clínicos até à data é o dabigatran (Dabigatran, nome comercial Pradaxa, Boehringer Ingelheim, Alemanha). Os inibidores do factor de coagulação Xa são Rivaroxaban (Xarelto, Bayer, Alemanha) e Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb, EUA). Os novos antagonistas da vitamina K são Tecarfarin, ARYx Therapeutics, Inc. O dabigatranato é hidrolisado imediatamente após a administração oral para produzir dabigatrano com actividade anticoagulante, atingindo concentrações plasmáticas máximas e efeito anticoagulante máximo 2-3 horas após a administração, e estes dois correlacionam bem. A biodisponibilidade oral do medicamento é baixa a 6,5%. O Dabigatran é excretado como um protótipo de 80% através dos rins e o restante através do tracto biliar. Em pessoas com função renal normal, a meia-vida do plasma é de 11-22 horas, com uma média de 13 horas. O efeito anticoagulante do medicamento é prolongado na presença de insuficiência renal moderada ou maior e o dabigatran está contra-indicado em doentes com insuficiência renal. O dabigatran e os ésteres de dabigatran não são metabolizados pelo citocromo P450 e não afectam a actividade desta enzima, pelo que o medicamento não é afectado pelo metabolismo de outros medicamentos ou alimentos. O efeito anticoagulante do dabigatran pode ser afectado por outros meios por etamivudona, quinidina e verapamil. A ligação da proteína plasmática da dabigatran é apenas 35% (90-95% para a warfarina) e a competição pela ligação da proteína plasmática por outros medicamentos tem pouco efeito sobre a farmacocinética deste medicamento. Os alimentos atrasam o pico das concentrações de plasma em aproximadamente 2 horas, mas tem pouco efeito sobre o efeito anticoagulante. Estudos com animais mostraram que a dabigatran tem toxicidade reprodutiva. O efeito anticoagulante da dabigatran pode ser medido pelos testes de Tempo de Coagulação de Trombina (TT), Tempo de Coagulação de Ecarina (ECT), Tempo de Protrombina (PT, que pode ser convertido em INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT), sendo os dois primeiros ligeiramente mais sensíveis. Devido à curta meia-vida do fármaco, o valor do teste pode variar significativamente entre amostras de sangue em momentos diferentes após a administração. Mais importante ainda, desconhece-se quanto tempo estes tempos devem ser para os doentes que requerem diferentes forças anticoagulantes. A Dabigatran está actualmente aprovada na UE, Canadá e Reino Unido para a prevenção de trombose venosa profunda após cirurgia de substituição das articulações dos membros inferiores. Os ensaios clínicos que foram concluídos ou parcialmente concluídos são a tromboprofilaxia em doentes com fibrilação atrial, o tratamento de trombose venosa profunda e o tratamento de complicações trombóticas após síndromes coronárias agudas. Num ensaio mecânico de anticoagulação de válvulas em suínos, verificou-se que o dabigatran tinha um efeito profilático na trombose das válvulas, mas este ensaio foi observado durante apenas 30 dias em doses elevadas de dabigatran, até 20 mg/Kg por dose, duas vezes por dia. Relatos de casos de aplicação clínica de dabigatran a anticoagulação de pacientes com válvulas mecânicas em circunstâncias especiais começaram a ser relatados, com maus resultados e pacientes a desenvolver embolias cerebrais múltiplas e a serem forçados a voltar à anticoagulação da warfarina. Dos muitos agentes saban (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, LY517717, betrixaban, TAK 442, YM150, otamixaban) em desenvolvimento e investigação, os que se encontram em ensaios clínicos mais avançados e com potencial para anticoagulação a longo prazo em válvulas protéticas são actualmente rivaroxaban e apixaban. Ambos os fármacos são inibidores directos do factor de coagulação Xa. Uma comparação dos dois é mostrada no quadro abaixo. O rivaroxaban oral tem uma biodisponibilidade elevada de 80% e uma taxa de ligação de proteínas plasmáticas de 92-95%. Os inibidores de CYP3A4 e de P-glycoprotein e os indutores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, rifampicina) podem aumentar e diminuir o efeito anticoagulante do rivaroxaban, respectivamente. O Rivaroxaban também tem toxicidade reprodutiva. Não há relatos de estudos em animais ou de utilização clínica de análogos saban para anticoagulação de válvulas protéticas. Até à data, a Administração Federal de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) não aprovou um pedido de ensaio clínico de rivaroxaban para a prevenção de trombose em doentes com fibrilação atrial. O ensaio clínico RE-ALIGNT na Europa, que visava a anticoagulação do Pradaxa dabigatranato em doentes com válvulas mecânicas, foi recentemente interrompido e a incidência de AVC, enfarte, trombose da válvula protética e hemorragia foi maior em doentes que recebiam anticoagulação do Pradaxa do que naqueles que recebiam anticoagulação da varfarina. Como resultado, a FDA emitiu uma declaração de segurança em 19 de Dezembro de 2012, exigindo que a anticoagulação Pradaxa fosse contra-indicada em pacientes com válvulas mecânicas. Ambos estes novos anticoagulantes têm farmacocinética estável, são muito menos afectados por outros alimentos e medicamentos do que os antagonistas da vitamina K, têm uma força anticoagulante estável em doses fixas e não requerem monitorização de rotina. Os principais problemas enfrentados na aplicação clínica são vários: 1. A meia-vida curta, que geralmente requer duas doses diárias, é certamente inconveniente para a terapia de anticoagulação a longo prazo. Actualmente, não há antagonistas para estas drogas, e quando há uma overdose, a principal abordagem é esperar e aproveitar a curta meia-vida da droga e esperar que o efeito da droga se desgaste por si só. A absorção do fármaco pode ser significativamente reduzida através da ingestão de carvão activado. Numa emergência, o doente pode receber uma infusão de complexo de protrombina humana, factor humano VII geneticamente recombinante ou hemodiálise (Rivaroxaban tem uma elevada taxa de ligação de proteínas plasmáticas e a diálise é ineficaz). 3. os métodos de teste da força de anticoagulação dos fármacos não são uniformes, e as pessoas ainda não sabem que método deve ser usado para testar a força de anticoagulação destes fármacos com maior precisão e qual deve ser a gama de valores para cada doença que requer terapia de anticoagulação. Estes dados só podem ser obtidos após um longo período de aplicação clínica num grande número de pacientes e em pacientes diferentes (idade, sexo, doença, etnia, função de vários órgãos, etc.). 4. dispendioso. O preço doméstico de Bactrim 10 mg X 5 comprimidos é $160 e o preço estrangeiro de 10 mg X 60 comprimidos é $510. O preço estrangeiro de Pradaxa é $160 por 150 mg X 60 comprimidos. A tecarfarina é aprovada no Canadá e na União Europeia para a prevenção da trombose venosa após cirurgia ortopédica. A tecarfarina tem uma estrutura molecular química semelhante à warfarina, sendo uma única imagem espelho (a warfarina tem um isómero S e um isómero R), e o seu mecanismo de anticoagulação é idêntico ao da warfarina, pelo que a força de anticoagulação e os métodos de monitorização são também os mesmos. A tecarfarina difere da warfarina de duas formas principais, sendo uma delas a sua longa meia-vida de A segunda é que a Tecarfarina é metabolizada pela enzima carboxilesterase e não passa pelo sistema do citocromo hepático P450 (CYP450), não sendo, portanto, afectada por alterações na actividade do CYP450 devido a alimentos, metabolismo de outros medicamentos, ou diferenças étnicas, como é o caso da warfarina. Os resultados de ensaios clínicos preliminares recentes (Fase IIA) mostraram um aumento da TTR durante a fase de Tecarfarina do paciente em comparação com a warfarina, particularmente se o paciente também estiver a receber um inibidor de CYP2C9. Com base nos resultados actuais, serão necessários muitos anos para determinar se estes medicamentos podem ser usados de forma segura e eficaz em pacientes que recebem válvulas cardíacas protéticas mecânicas. Se estamos agora a ver um verdadeiro revestimento prateado ou um rasto fugaz de estrelas cadentes através do céu nocturno ainda é desconhecido. O anticoagulante ideal deve cumprir os seguintes requisitos: 1. tem um efeito anticoagulante definitivo e é eficaz na prevenção da ocorrência de todos os trombos que precisam de ser evitados; 2. com força anticoagulante suficiente, não ocorre mais hemorragia fatal do que com antagonistas de vitamina K; 3. o medicamento tem uma semi-vida longa e o efeito anticoagulante é duradouro e estável após a administração; 4. não há necessidade de monitorizar rotineiramente a força anticoagulante, e se for necessário monitorizar, o método é simples e os resultados são precisos O efeito anticoagulante pode ser rapidamente eliminado num curto período de tempo devido à presença de um antagonista eficaz; 6. Se tal medicamento se tornasse disponível, algumas das questões fundamentais da cirurgia das válvulas cardíacas teriam de ser reconsideradas.